Stečena hemofilija A je rijetka, ali vrlo ozbiljna i potencijalno smrtonosna bolest zgrušavanja, koju treba rano prepoznati i liječiti.
Radi se o autoimunoj bolesti, uzrokovanoj pojavom protutijela na faktor VIII - bjelančevinu koja sudjeluje u zgrušavanju krvi. Protutijela inhibitori faktora VIII ometaju normalnu funkciju faktora VIII u zgrušavanju krvi, uzrokujući ozbiljna krvarenja.
Stečena hemofilija A se može javiti u prethodno zdravih osoba, muškaraca i žena, rijetko u djece. Češće se javlja u starijih ljudi (>65 godina), od kojih otprilike polovica može imati drugu autoimunu ili malignu bolest. Također se češće javlja u trudnica pri kraju trudnoće ili po porodu, dok se u nekih oboljelih povezuje s primjenom lijekova.
Pojavnost stečene hemofilije se procjenjuje na otprilike 1.5 slučaj na milijun stanovnika godišnje, no u skupini starijih je pojavnost stečene hemofilije daleko češća. U Republici Hrvatskoj se prosječno godišnje otkrije 4 bolesnika sa stečenom hemofilijom. Zbog većeg udjela starijeg stanovništva za očekivati je da se stečena hemofilija javi u 6 ili više bolesnika godišnje pa se postavlja pitanje pravovremenog otkrivanja i liječenja bolesnika, jer neprepoznavanje ili odgađanje liječenja doprinosi lošem ishodu.
Tipični znaci stečene hemofilije su nagla i nenadana pojava spontanih krvarenja u koži, sluznicama, mekim tkivima i mišićima, u ljudi kod kojih prethodno nisu zabilježena krvarenja.
Krvarenja nastaju uglavnom spontano, no mogu nastati i nakon neke invazivne procedure, udarca ili ozljede. Potkožna krvarenja mogu biti vrlo opsežna i lako uočljiva ako se bolesnika skine i adekvatno pregleda. Mogu se javiti krvarenja iz sluznica: nosa, zubnog mesa, usta, probavnog i mokraćnog trakta (krv u stolici i mokraći). Krvarenja u tjelesne šupljine (trbušnu, grudnu) su vrlo opasna i mogu biti kasno prepoznata. Krvarenja u mišiće, primjerice unutar ovojnica mišića ruku i nogu mogu izazvati pritisak, jaku bol, oštetiti krvne žile i živce, izazvati kompartment sindrom. U bolesnika sa stečenom hemofilijom, krvarenja u zglobove nisu česta. Krvarenja u mozak su najčešće smrtonosna.
Na stečenu hemofiliju treba posumnjati, brzo je dijagnosticirati i liječiti. Čak i blaga potkožna krvarenja (hematomi) mogu upućivati na vrlo ozbiljnu bolest. Stoga u slučaju sumnje treba potražiti savjet hematologa i provesti adekvatnu dijagnostiku. U današnje vrijeme se znatan udio starijih ljudi liječi lijekovima protiv zgrušavanja ili agregacije trombocita, što može odgoditi dijagnozu stečene hemofilije na način da liječnici krvarenje povežu s prekomjernom primjenom lijekova protiv zgrušavanja.
Glavni dijagnostički test kod sumnje na stečenu hemofiliju A jest aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV ili aPTT), koje je u bolesnika sa stečenom hemofilijom A produljeno i ne ispravlja se dodavanjem normalne plazme u laboratorijskom testu miješanja bolesnikove i normalne plazme. Vrijeme krvarenja, protrombinsko vrijeme i broj trombocita mogu biti normalni. Smanjena aktivnost faktora VIII i dokaz protutijela inhibitora faktora VIII su ključni. Treba također isključiti primjenu heparina ili peroralnih lijekova protiv zgrušavanja te prisutnost lupus antikoagulansa ili nasljednih nedostataka faktora zgrušavanja. Nalaz protutijela, inhibitora faktora VIII se potvrđuje specifičnim testom Bethesda metodom ili modificiranim Nijmegen testom. Razina aktivnosti faktora VIII ne korelira s titrom (količinom) protutijela na faktor VIII. Protutijela na faktor VIII zgrušavanja mogu interferirati s drugim faktorima zgrušavanja, uzrokujući lažno snižene aktivnosti faktora IX, XI i XII.
Nakon postavljanja dijagnoze stečene hemofilije A, liječenje treba započeti odmah. Liječenje je potrebno i kod bolesnika s blagim krvarenjem ili s niskim titrom inhibitornih protutijela na faktor VIII – jer nema načina ni kriterija da se procijeni rizik ozbiljnog ili fatalnog krvarenja do kojeg može doći ako se bolest ne liječi.
Prvi cilj liječenja bolesnika sa stečenom hemofilijom A jest zaustaviti krvarenje koje nosi najveći rizik smrti. Pritom se koriste: rekombinantni porcini faktor VIII (kojim se zamjenjuje inhibirani bolesnikov faktor VIII), zatim aktivirani koncentrat protrombinskog kompleksa ili aktivirani humani rekombinantni faktor VII. Uz primjenu rekombinantnog porcinog faktora VIII može se pratiti aktivnost faktora VIII, što može olakšati liječenje i smanjiti rizik tromboembolijskih komplikacija tijekom liječenja. To može biti osobito bitno zbog povišenog rizika tromboembolijskih komplikacija u bolesnika starije dobi, koji najčešće i obolijevaju od stečene hemofilije A, zatim kod bolesnika s pratećim bolestima, kod slabo pokretnih ili nepokretnih bolesnika. Dostupna hemostatska terapija daje dobre rezultate liječenja pa se primjenom navedenih lijekova znatno smanjila visoka smrtnost od krvarenja zbog stečene hemofilije A.
Slijedeći ciljevi liječenja su otklanjanje protutijela na faktor VIII zgrušavanja te traženje mogućeg uzroka stečene hemofilije A, poput druge, predležeće, najčešće autoimune ili maligne bolesti. Otklanjanje inhibitornih protutijela na faktor VIII zgrušavanja provodi se imunosupresivnom terapijom kortikosteroidima, ciklofosfamidom, rituksimabom ili njihovom kombinacijom. Međutim kod starijih bolesnika je eradikacija inhibitora povezana s povećanim stopama infekcija, ili s pogoršanjem zdravstvenog stanja te drugih bolesti, što također može dovesti do smrtnog ishoda, unatoč uspjehu u početnom zaustavljanju opasnih krvarenja.
Liječenje predležeće bolesti kao uzroka stečene hemofilije A također može znatno pridonijeti otklanjanju protutijela na faktor VIII zgrušavanja.
Nikako se ne smije pristupiti kirurškom zahvatu ili invazivnoj dijagnostičkoj proceduri u bolesnika sa stečenom hemofilijom A prije primjene učinkovite hemostatske terapije. Zbog visokog rizika smrtonosnih krvarenja, invazivne ili kirurške zahvate treba odgoditi ako je ikako moguće sve dok inhibitori faktora VIII ne budu eradicirani. Uvjet za postavljanje centralnog venskog katetera u ovih bolesnika je primjena opisanih hemostatskih lijekova. Iz istih razloga je liječenje trudnica sa stečenom hemofilijom A, kao i žena dijagnosticiranih nakon poroda izrazito izazovno i složeno, čak i za stručnjake posvećene ovoj rijetkoj bolesti.
Nakon uspješnog hemostatskog i imunosupresivnog liječenja, bolesnici i dalje imaju relativno visok rizik ponovne pojave (relapsa) stečene hemofilije A, ali i nuspojava imunosupresivnog liječenja. Stoga je potrebno brižno pratiti bolesnike osobito u prvoj godini, uz mjesečno praćenje aktivnosti faktora VIII barem u prvih šest mjeseci te nešto rjeđe kasnije.
Naposlijetku treba istaknuti da se stečena hemofilija A znatno razlikuje od nasljedne hemofilije A (bolesti poznatije javnosti, zbog koje se u muške djece od ranog djetinjstva javljaju krvarenja u zglobove i mišiće).
Literatura:
-
Tiede A., i sur. Haematologica 2020;105(7):1791-1801.
-
Vodanović M., i sur. Bilten Krohema – Glasilo Hrvatske kooperativne grupe za hematološke bolesti KroHem 2019;11(2):33-35.
-
Marino R. Medicina (Kaunas) 2023;59(10):1739.
-
Sridharan M, Pruthi RK. The Hematologist 2022;19(2)
Ovaj oglas informativnog, stručnog sadržaja namijenjen javnosti sponzorirala je farmaceutska tvrtka Takeda. Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o., Ivana Lučića 2a, 10000 Zagreb. VV-MEDMAT-98526. Datum pripreme 22. prosinac 2023.