Vijest da je međunarodna skupina znanstvenika nedavno u najuglednijem svjetskom časopisu za humanu genetiku Nature Genetics objavila otkriće prvog gena povezanog s tumorom jetre s posebnim je veseljem dočekana u Hrvatskoj. Ništa čudno s obzirom na to da su četiri ključne osobe u pet laboratorija Hrvati – Janoš Terzić u Splitu, Ivan Đikić u Frankfurtu, Davor Lessel u Ulmu te znanstvenik Kristijan Ramadan u Oxfordu, ekspert u polju popravljanja oštećene DNK, ali i naš bivši reprezentativac u veslanju s kojim smo i razgovarali o ovom velikom otkriću.
Oštećenja genoma
O kakvom je točno genu riječ i kako ste otkrili da njegove mutacije uzrokuju novi SPRTN sindrom sa znakovima ubrzanog starenja i specifičnom sklonošću za rani razvoj raka jetre?
– SPRTN proteinom počeli smo se baviti u zadnje tri godine otkad su me kontaktirali profesor Đikić i profesor Terzić i rekli mi da su naišli na do tada neopisani gen, a koji bi mogao biti uključen u oporavak DNK. Nekako u to isto vrijeme, humani genetičar Davor Lessel naišao je na pacijenta sa znakovima ubrzanog starenja i tumorom jetre i analizom njegova genoma otkrio da je uzrok bolesti mutacija u do tada nepoznatom genu, koji je poslije dobio ime spartan. Otkad smo saznali da su mutacije u do tada neopisanom genu ujedno i direktan uzrok preranog starenja i raka jetre, znali smo da smo na pragu velikog otkrića. Sada je bilo na mojoj grupi, kao stručnjacima u oporavku DNK, da odgonetnemo funkciju zašto su mutacije u SPRTN genu uzrokovale prerano starenje i rak jetre. Daljnja istraživanja pokazala su da SPRTN ima važnu ulogu u DNK replikaciji i tako da čuva DNK od oštećenja prilikom toga procesa. Sada možemo slobodno reći da je SPRTN zaštitnik DNA replikacije. Kada je SPRTN mutiran, ne može zaštititi DNK prilikom njezine replikacije i dolazi do velikih oštećenja koja posljedično vode stanicu u rak ili starenje. Kada nam se javila grupa iz Australije s još dva pacijenta koji su imali slične mutacije u SPRTN-u i sa simptomima sličnim onima našeg prvog pacijenta i također razvili rak jetre, znali smo da je to novi ljudski sindrom za koji su odgovorne mutacije u SPRTN genu i, posljedično, SPRTN proteinu.
Je li sada moguće proučavati i način nastanka raka jetre od kojeg svake godine oboli oko 500.000 ljudi u svijetu?
– Siguran sam da će ovo naše otkriće pridonijeti velikim pomacima u razumijevanju raka jetre, ali i ostalih malignih oboljenja jer SPRTN protein je prisutan u svim stanicama koje se umnažaju. Mi smo pokazali da je pravilna funkcija SPRTN-a osnova za zdravo umnažanje i funkcioniranje stanice. Kod njegova defekta (mutacija), njegova funkcija da zaštiti DNK replikaciju postaje neefikasna i samim time dolazi do velikih oštećenja na našem genomu koji posljedično vode u rak ili starenje. Što se tiče samog raka jetre tiče, naravno da ovo naše otkriće otvara nove mogućnosti u prevenciji, ranoj dijagnozi pa time i liječenju raka jetre. No naše otkriće tek sada treba dobiti kliničku primjenu i vrijeme će pokazati je li SPRTN uistinu novi marker za dijagnozu ranog karcinoma jetre.
Je li realno očekivati ubrzo i lijek za tu bolest?
– Mislim da je percepcija društva u cjelini glede liječenja raka potpuno kriva. Mi moramo raditi na njegovoj preventivi i ranoj dijagnozi, a ne se nadati da ćemo naći univerzalni lijek koji će biti kao antibiotik za bakterijska oboljenja. Stanice raka su u mogućnosti vrlo brzo stvoriti rezistenciju na kemoterapeutike i zračenje. Tako da ne bih nikad išao u javnost s izjavama u kojem vremenu ćemo naći lijek za rak i koliko će on biti efikasan. U slučaju da i nađemo potencijalni lijek koji bi se mogao koristiti za ovu vrstu raka, za sva njegova ispitivanja, njegov razvoj i stavljanje na tržište treba najmanje 7 do 10 godina. Ja bih rado gledao na ovo naše otkriće kao na otkriće novog gena, što je esencijalno za zaštitu od raka i starenja i kao vrlo potencijalni marker za rani karcinom jetre, a možda i druge karcinome. Naše grupe sada ubrzano rade na tome.
Na osnovi ovog otkrića moguća su, pretpostavljam, brojna druga istraživanja?
– Da, mislim da je upravo to ono zbog čega je naše otkriće "veliko". Našli smo novi gen koji je direktno odgovoran za rak i starenje. S ovim otkrićem pokazali smo i to da mutacije u jednom jedinom genu uzrokuju rak i time pokazali da je to najvjerojatnije novi gen za zaštitu od tumora. Nešto slično što već postoji za rak dojke i jajnika (mutacije u BRCA1 ili BRCA2 genima), rak debelog crijeva (mutacije u APC genu) ili rak oka i nekih sarkoma (mutacije u Rb genu). Kao što se Angelina Jolie podvrgnula uklanjanju dojki zbog genetske predispozicije koju je naslijedila od svojih roditelja i time spriječila da oboli od raka dojke, tako ćemo se moći ubrzo pregledavati i na SPRTN gen i prema njegovim mutacijama znati jesmo li predisponirani da obolimo od raka jetre ili nekog drugog oblika raka. S tim znanjem moći ćemo prevenirati rak na vrijeme i tako spriječiti da obolimo.
Što je sa starenjem? Kako će ovo otkriće utjecati na razumijevanje tog procesa s obzirom na to da je otkriće pokazalo da taj poremećaj uzrokuje i starenje i rak?
– Otkriće spartana i njegove direktne uloge u ubrzanom starenju i razvoju raka jetre pokazuje nam da su stanični mehanizmi uključeni u oba ova procesa, koja su od iznimne važnosti za kvalitetu naših života, slični, ako ne i isti. To nam također govori da je vrlo tanka linija između starenja i raka i da bi razumijevanje tog procesa, koji odlučuje u kojem će smjeru ići stanica, bilo od iznimne važnosti za prevenciju raka. Mislim da nam je svima u interesu starjeti, ali bez razvoja malignih oboljenja i ovo naše otkriće direktno pomaže u tom našem nastojanju.
Koliko uopće ljudi ima mutacije u SPRTN genu i o kakvim je pacijentima riječ?
– Mi smo sada otkrili nekoliko važnih mutacija u SPRTN genu koje uzrokuju rak jetre i ubrzano starenje kod tri pacijenta. Tek će vrijeme pokazati, kada znanstvenici i liječnici budu informirani o SPRTN sindromu, koliko još ima pacijenata s ovakvim mutacijama. Mislim da ih postoji još, ali su neotkriveni jer se o tome do sada nije znalo pa su slučajevi ostali nezamijećeni ili su im postavljene druge dijagnoze. Zadnji podaci o mutacijama i drugim malformacijama u SPRTN genu kod različitih oblika rakova govore da je ovaj gen učestalije promijenjen kod 10 do 15 posto rakova jetre, dojke i jajnika, što s našim direktnim otkrićem upućuje na izrazitu važnost ovog gena u nastanku raka općenito, a ne samo jetre.
Suradnja s najboljima
Na ovom zadnjem otkriću radilo je više timova. Koliko su takve suradnje bitne?
– Da, znanost je danas jako kompetitivna i znanstvena dostignuća koriste se direktno za razvoj ekonomije i društva u cjelini. U takvom jednom miljeu teško je uspjeti bez suradnje s najboljim ljudima i specijalistima iz različitih polja znanosti, bez obzira na to gdje se oni nalaze. Igrom slučaja dogodilo se da se baš nas četvero Hrvata okupilo i da je to rezultiralo ovako velikim otkrićem. Sve se nekako odvilo spontano, a da nije bilo suradnje nas četvero Hrvata, ovo otkriće sigurno ne bi dovelo do tako velikog uspjeha, i naše zajedničke publikacije u najprestižnijem svjetskom časopisu za genetiku, Nature Genetics.
Kako je tekao vaš znanstveni put?
– Završio sam Veterinarski fakultet u Zagrebu i kao jedan od najboljih studenata dobio poziciju znanstvenog novaka na Odjelu za patologiju na Veterinarskom fakultetu u grupi prof. Dr. Križana Čuljka. Tu je počela moja zainteresiranost za znanost, a pogotovo tumore. Nakon završetka specijalizacije iz veterinarske patologije upisao sam doktorski studij iz biokemije i molekularne biologije na Sveučilištu u Zürichu. Moram spomenuti da mi je tu jako pomogao opet jedan Hrvat, prof. Igor Štagljar sa Sveučilišta u Torontu. Nakon završetka studija biokemije i molekularne biologije otišao sam raditi na švicarski Savezni institut za tehnologiju (ETH) gdje sam izučavao osnovne biokemijske procese u dijeljenju stanica. Kako je taj moj rad rezultirao otkrićem koje je bilo publicirano u najuglednijem znanstvenom časopisu, Nature, dobio sam ponudu da osnujem svoju znanstvenu grupu na ciriškom sveučilištu. Kako je i taj moj rad u Zürichu ubrzo donio važne rezultate o tome kako se stanice raka brane od zračenja, Oxford mi je ponudio vrhunske uvjete da i dalje razvijam svoju viziju terapije raka. Moj laboratorij preselio se u Oxford gdje sam ujedno dobio i poziciju izvanrednog profesora iz biomedicinskih znanosti.
Mislite li se vratiti u Hrvatsku?
– Hrvatska se ne smije nadati niti misliti na povratak naših znanstvenika koji su se etablirali po svijetu. Ona, ako želi razvijati znanost, a time i tehnologiju, a tako i direktno pomoći razvoju društva i ekonomije, mora postati zanimljiva i atraktivna za sve znanstvenike koji bi joj mogu pomoći. Nije važno hoće li direktor nekog instituta u Hrvatskoj biti Hrvat, Kinez ili Norvežanin, važno je da je taj čovjek najbolji kojeg smo mogli zaposliti. Ja trenutno ne mislim o povratku u Hrvatsku. No nikada se ne zna, ako se uvjeti u Hrvatskoj znanosti promijene, uvijek postoji i ta opcija. Nema ljepše zemlje od Hrvatske.
Kako je raditi na Oxfordu gdje je konkurencija golema?
– Kao bivši vrhunski sportaš navikao sam na težak rad, konkurenciju, na poraze i pobjede. Znam da ako si radišan, uporan, pošten, imaš jasan cilj i nikada se ne predaješ, moraš uspjeti, što god to značilo. Duboko sam svjestan da moj opstanak na Oxfordu i daljnji razvoj mojih istraživanje ovisi isključivo o vrhunskim rezultatima. Zato ne razmišljam o konkurenciji, nego samo o svom poslu i kako ga obaviti što bolje da se dobiju najbolji rezultati. To je jedina formula ako čovjek želi opstati u kompetitivnoj sredini kao što je Oxford.
>> Ruđerovci razvili 'zelenu' metodu za sintezu organometalnih spojeva