Otkrili tri pametna lijeka koja djeluju na stanice raka pluća

Istraživačka grupa našega uglednog znanstvenika, dopisnog člana HAZU Igora Štagljara s Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Torontu i MedILS-a, Mediteranskog instituta za istraživanje života u Splitu, objavila je danas u eminentnom znanstvenom časopisu Nature Chemical Biology rad u kojem opisuju razvoj nove molekularno-biološke metode za pretraživanje lijekova pod nazivom MaMTH-DS te njezinu primjenu u otkrivanju lijekova za neke podtipove karcinoma pluća.

Ovom metodom prof. Štagljar i suradnici pronašli su tri potencijalna lijeka od kojih prvi uskoro ulazi u klinička istraživanja u Princess Margaret Cancer Centeru u Torontu te na Klinici za Plućne bolesti Jordanovac u Zagrebu pod vodstvom akademika Miroslava Samaržije.

Dva se lijeka već koriste za leukemiju

Riječ je o pametnim lijekovima koji djeluju isključivo na mutiranu formu EGFR-a (Epidermal Growth Factor Receptor, op. a.), odnosno receptora za epidermalni faktor rasta tumora. Točnije, djeluju samo na stanice karcinoma pluća koje su otporne na sve do sada poznate lijekove iz grupe inhibitora tirozin kinaze, dok svojim djelovanjem ne utječu na normalne stanice.

EGFR je receptor na površini ljudskih stanica, koji ima važnu ulogu u proliferaciji kako normalnih tako i tumorskih stanica. Pri tome je ovdje vrlo zanimljivo kako se dva od gore navedena tri lijeka, Midostaurin i Gilteritinib, već dvije godine koriste za liječenje rijetke forme leukemije.

Prođu li klinička istraživanja, bit će prenamijenjeni za liječenje karcinoma pluća nemalih stanica uzrokovanim tzv. trostrukim mutacijama u EGFR genu. Također, Štagljar i suradnici opisuju razvoj i kemijsku sintezu nove molekule pod imenom EMI1 koja ima potpuno novi mehanizam djelovanja u stanicama karcinoma pluća nemalih stanica.

Budu li u sljedeće četiri godine uspješna klinička istraživanja navedenih lijekova u Torontu i Zagrebu, mogli bi biti primjenjivani na otprilike 60.000 pacijenata godišnje u cijelom svijetu.

Upravo smo kod akademika Miroslava Samaržije, predstojnika Klinike za plućne bolesti Jordanovac potražili odgovore o čemu se točno radi. Krenimo od početka.

– Stvar je u tome da se nakon nekog vremena tumor mijenja, mutira, pojavljuju se nove mutacije na koje lijekovi koje je pacijent do tada uzimao više ne djeluju. Ovdje na Jordanovcu počeli smo se baviti EGFR genom prije nekih 15 ili 16 godina. Dobili smo tada mogućnost da sudjelujemo u jednom od prvih svjetskih multicentričnih ispitivanja lijekova koji se zovu tirozin kinaza inhibitori. Oni djeluju na jedan specifični dio tog gena, mutiraju tu tirozin kinazu i na taj način sprečavaju da taj gen koji potiče tumor da raste i metastazira blokiraju i to tako da mu blokiraju dotok energije. Ušli smo tada u to ispitivanje kao Klinika za plućne bolesti Jordanovac i počeli liječiti prve pacijente tabletama. To je vrijeme kada smo na području onkologije znali samo za radioterapiju i kemoterapiju. Rezultat je postizanje najduljeg života pacijenta s metastatskim karcinomom pluća koji smo imali prilike vidjeti i doživjeti ga zajedno ovdje na Jordanovcu je 15 godina metastatskog karcinoma. Bila je to jedna od bolesnica koja je tada dobila priliku da uđe u jedno od tih svjetskih ispitivanja, odnosno dobila je te “čarobne” tabletice, govori, no dodaje i kako se u tom trenutku nije znalo kako zapravo cijela stvar funkcionira. Trebalo je još nekih pet godina da medicinska znanost shvati da te tablete djeluju na receptor tog epidermalnog faktora rasta njegovom blokadom tirozin kinaze što onda dovodi do toga da tumorske stanice umiru i propadaju.

– Nakon toga je krenuo brzi razvoj znanosti na tom području, pa je na tom istom EGFR genu otkriven cijeli niz mutacija od kojih neke možemo odlično liječiti do onih koji uopće ne reagiraju na lijek. I onda se sve silno ubrzalo. Već nakon godinu ili dvije znali smo točno kako se pojedine mutacije zovu pa smo ih naučili dijagnosticirati pa smo ih naučili otkrivati u krvi da ne moramo svaki puta ići bronhoskopijom ili nečim invazivnim vaditi tumorske stanice, već se jednostavno uzima mala epruveta krvi u kojoj nađemo tumorski DNK i točno određujemo koji tip mutacije postoji u tom tumorskom DNK. Tako unaprijed znamo hoće li naš pametni lijek djelovati ili ne, kaže akademik Samaržija. Dakle, danas koristimo treću generaciju lijekova koji blokiraju mutacije na receptoru EGFR i genu za taj receptor. No, u svemu postoji problem.

– Kod tog pametnog ili ciljanog liječenja postoji problem kod kojeg tumorske stanice koje se, nažalost, također inteligentni promijene i postanu otporne na lijek koji dajemo. U Hrvatskoj taj EGFR receptor ima pojavnost kod raka pluća od otprilike 13 posto, no takvi su tumori danas već razvili otpornost i na treću generaciju lijekova. I zato je potrebno razvijati četvrtu generaciju lijekova – objašnjava. To se radi u suradnji sa Sveučilištem u Torontu koje je do sada napravilo nekoliko dobrih stvari na tom području. Poznati su centar za bavljenje karcinomom pluća pa imaju višegodišnje iskustvo u razvoju novih lijekova, neka od ključnih kliničkih ispitivanja i neki od ključnih kliničkih zaključaka o tome postaje li neka molekula lijek napravljena su upravo tamo.

– Razvili su metodologiju kojom mogu znatno brže nego što je to bio slučaj do sada ispitivati koliko je pojedina molekula i pojedini potencijalni lijek djelotvoran.

Tako se sada dvije stvari ispituju na području EGFR gena koje su osnova za moguće lijekove. S jedne strane to je kombinacija lijekova koji se inače koriste za liječenje mijeloične leukemije, poznati su to lijekovi pa je poznat i mehanizam njihova djelovanja, poznata je njihova sigurnost te nuspojave.

Izgleda da učinkovito djeluju i protiv karcinoma pluća koji ima specifičnu EGFR mutaciju. Drugi je smjer otkrivanje molekula koje potencijalno mogu postati lijekovima, ali ne djeluju kao što funkcioniraju do sada poznati lijekovi, odnosno ne djeluju uz pomoć tirozin kinaznog enzima, nego djeluju na drugačiji način, potpuno novim mehanizmom.

Još je rano reći kakav će rezultat biti. Postoje laboratorijske spoznaje o potencijalnoj učinkovitosti molekula koje će moći djelovati po tom novom mehanizmu koji se ispituje te lijekova koji se koriste za leukemiju. Sljedeće je translacija tih osnovnih spoznaja iz laboratorija na bolesnike. Kao i svako kliničko ispitivanje, kompleksan mehanizam koji ide u nekoliko kliničkih faza. U ovom je trenutku teško reći koja će se molekula pokazati djelotvornom.

Ponekad se rezultati djelotvornosti iz laboratorija doista jednako dobro preslikaju na stvarnog pacijenta. Kod novih molekula provodi se i dodatno ispitivanje, što se s tom molekulom događa u tijelu čovjeka, ima li neke specifične nuspojave ili ne.

Nadamo se da ćemo već ove godine krenuti u kliničko ispitivanje na pacijentima, u početku s ove dvije molekule koje su poznate i koje su odobrila regulatorna tijela za liječenje drugog tumora, preslikavamo lijek iz jednog područja u drugo područje medicine. Puno je kompleksnije ispitivanje koje se odnosi na potpuno novi, do sada neispitani mehanizam djelovanja – opisuje nam dr. Miroslav Samaržija.

Otpornost na lijekove

Novo otkriće Štagljarova tima vjerodostojan je timski napor u koji je bilo uključeno 38 znanstvenika, među kojima su genetičari, stanični biolozi, onkolozi, kliničari i medicinski kemičari s devet različitih znanstvenih institucija i bolnica iz Kanade, Hrvatske, Njemačke, Nizozemske, te Sjedinjenih Američkih Država.

Iz tima akademika Štagljara zajedno sa suradnicima na ovom znanstvenom radu poručuju kako današnja objava u uglednom časopisu Nature Chemical Biology uvelike doprinosi razvoju lijekova za poseban oblik karcinoma pluća te znanstvenicima pruža nova saznanja koja mogu pomoći u borbi protiv ove razorne bolesti.

– Otpornost na lijekove tzv. inhibitore tirozinskih kinaza veliki je problem za pacijente koji boluju od raka pluća. Novorazvijena MaMTH-DS tehnologija dopušta nam pronalazak kemikalija koje se mogu koristiti u liječenju vrsta raka za koje sada ne postoji neki drugi tretman – tvrdi akademik Štagljar te dodaje kako je prednost njihove metode da se ona primjenjuje u živućim stanicama u kojima je prisutna kompletna stanična mašinerija koja je bitna za utjecaj lijeka.

– Također, spojevi se primjenjuju u vrlo niskim dozama, što nam omogućuje da istodobno provjeravamo i njihovu propusnost i otrovnost za stanice na kojima obavljamo ispitivanja. Metodom MaMTH-DS mogu se identificirati potencijalni lijekovi koji pogađaju ne samo aktivnost kinaze receptora nego i njihova međudjelovanja s drugim proteinima u stanici – objašnjava Igor Štagljar, naš znanstvenik s Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Torontu.