Stanična imunost ključna je za dugoročnu zaštitu od SARS-COV-2

Od početka pojave COVID-19, pa sve do danas, trajnost imunosnog odgovora na SARS-COV-2, nejasna je, kako u osoba koje su preboljele COVID-19, tako i u onih cijepljenih. Većina dosadašnjih zaključaka o trajnosti imunosti protiv SARS-CoV-2 temeljena je na određivanju prisutnosti i razine SARS-CoV-2 specifičnih protutijela koja su se pokazala visoko učinkovita u sprječavanju težih oblika bolesti, no s vremenom njihova razina opada.

O snazi stanične imunosti, najbolje svjedoči podatak vezan za epidemiju SARS-a iz 2003. godine kada je i 17 godina nakon pojavnosti SARS-CoV utvrđen snažan odgovor limfocita T na ovaj virus. I drugi nedavno objavljeni znanstveni rezultati nepobitno upućuju na činjenicu da je tzv. stanični imunitet ključan za dugoročnu zaštitu od SARS-CoV-2. U Specijalnoj bolnici Sv. Katarina uskoro završavamo studiju tijekom koje smo istodobno pratili dinamiku razvoja, ali i trajnosti humoralne imunosti (mjerenjem vrijednosti SARS-CoV-2 specifičnih protutijela), te stanične imunosti uvjetovane limfocitima T (mjerenjem vrijednosti interferona gama- IFNγ) kako bi u osoba koje su preboljele COVID-19, ali i u onih koji su cijepljeni objektivizirali odgovor našeg imunosnog sustava i utvrdili dugoročnost zaštite protiv ponovnog obolijevanja od COVID-19.

Mjerenjem titra cirkulirajućih protutijela ne može predvidjeti „snaga“ i trajnost stanične imunosti uvjetovane limfocitima T

U sjajnom radu objavljenom u časopisu Science, Dan i suradnici istaknuli su da 95% ispitanika 6 mjeseci nakon što su preboljeli COVID-19 imaju memorijske stanice protiv SARS-CoV-2 i zaključili da se mjereći titar cirkulirajućih protutijela ne može predvidjeti „snaga“ i trajnost stanične imunosti uvjetovane limfocitima T. Ti rezultati su potpuno u skladu s upravo objavljenom studijom na 1579 osoba u kojoj su analizirani oboljeli od Covid-19 tijekom prvog vala bolesti u Italiji, a od kojih je samo 5 osoba (0.31%) ponovno oboljelo od Covid-19, dok je samo jedna ponovno oboljela osoba hospitalizirana.

No, krenimo od početka. Snaga našeg imunosnog sustava je golema. Dnevno udahnemo 100.000 - 1.000.000 različitih mikroorganizama, a ipak vrlo rijetko pobolijevamo. Prirodna imunost, između ostalog uvjetovana anatomskim ili fiziološkim barijerama (mukozna membrana, stanice s trepetljikama, sluz, enzimi poput lizozima, defenzina, itd.), koje posredno ili neposredno zaustavljaju širenje kako SARS-CoV-2 tako i drugih mikroorganizama.  Tu imunost, zovemo još i nespecifičnom, jer nije povezana s reakcijom na neku određenu stranu molekulu (antigen).

S druge strane specifična imunost je specifična za nekog uljeza (antigen), tj reagira samo na taj antigen, a ne na druge. Ona se stječe dodirom s tuđim antigenom pa se stoga i zove stečena ili adaptivna imunost. Dijeli se na humoralnu, čiji je konačan učinak proizvodnja protutijela putem limfocita B i plazma stanica te staničnu koja je uvjetovana aktivnošću limfocita T. Pojednostavljeno govoreći humoralna imunost predstavlja odgovor organizma na SARS-CoV-2, koji se još uvijek nalazi izvan stanica, dok je za pokretanje stanične imunosti temeljni preduvjet proždiranje i razgradnja virusnih čestica unutar posebnih stanica zvanih makrofagi koje razgrađuju virus u fragmente te ih putem posebnih površinskih staničnih molekula (MHC klasa II) predočavaju ključnim stanicama našeg imunosnog sustava, pomoćničkim limfocitima T. To je korak bez kojeg bi SARS-CoV-2 smješten u stanici ostao neprepoznat od strane našeg imunosnog sustava, jer je tamo nedostupan stanicama imunosnog sustava. Istodobno, taj korak pokreće sustav reagiranja putem stanične imunosti. Nakon što makrofagi predoče virusni antigen pomoćničkim T limfocitima, oni na reakciju potiču ubilačke (citotoksične limfocite T).

Ubilački limfociti T potom prepoznaju virusom zaražene tjelesne stanice i, putem površinskih staničnih molekula MHC klase I, uništavaju te stanice. Time virusi iz zaraženih stanica dospiju u krv gdje ih pobiju imunosni čimbenici poput specifičnih protutijela ili nespecifičnog interferona i drugih molekula koje nazivamo citokinima. Citokini pomažu u regulaciji upale i signalizaciji između drugih stanica imunološkog sustava.

VIDEO Najavljena šira primjena COVID potvrda: Bit će potrebne i za shopping centre?

Video: Zajednica poduzetnika i obrtnika

Iz porodice citokina, posebno je važan interferon gama (IFNg) kojeg proizvode pomoćnički limfociti T kao i citotoksični limfociti T, pa mjerenje njegove razine putem dijagnostičkih testova čini osnovu utvrđivanja stanične imunosti. Interferon je zbog svoga djelovanja i dobio ime, jer interferira s procesom replikacije (umnažanja) virusa. Uz to, uloga interferona je slanje signala cijelom imunosnom sustavu da je “uljez” ušao u naš organizam, što posljedično aktivira sve ključne stanice vezane uz staničnu imunost, uključujući i prirodne stanice ubojice koje i same proizvode interferon gama (IFNg). O iznimno važnoj ulozi interferona gama u obrani od SARS-CoV-2 govori i nedavno objavljeni članak u kojem je prikazan njegov učinak u pet osoba s teškom kliničkom slikom COVID-19, značajno reduciranom staničnom imunošću i velikim brojem kopija viralne mRNA detektirane RT-PCR metodom. Nakon terapije interferonom gama, primjećeno je značajno smanjenje broja kopija viralne mRNA, te konverzija pozitivnih viralnih kultura u negativne, a četvero pacijenata u cijelosti se oporavilo  Uloga prirodnoubilačkih limfocita (NK) vrlo je važna, jer su jedine koje imaju sposobnost detektirati inficirane stanice bez ranije spomenutih površinskih receptora (MHC I) i odmah po tome ih uništiti.

U laboratoriju se može utvrđivanjem razine interferona gama (IFNg) utvrditi da li je osoba bila u kontaktu sa SARS-CoV-2

Razina IFNγ može se detektirati dijagnostičkim testovima te se na taj način može mjeriti stanična imunost. Upravo tu metodologiju s osjetljivošću 97.9% (točnost u uzorcima osoba koje su preboljele COVID-19 ili primile cjepivo) i specifičnošću 97.8%, (točnost u uzorcima osoba bez povijesti infekcije virusom SARS-CoV-2) odnedavna smo uveli u Specijalnoj bolnici Sv. Katarina s ciljem određivanja postojanja i jakosti stanične imunosti. Pretraga se provodi u uzorku periferne venske krvi stimulacijom T-limfocita dijelovima proteina S virusa SARS-CoV-2. Pri tom dolazi do oslobađanja interferona-gama čija se koncentracija kvantitativno mjeri metodom ELISA (engl. enzyme-linked immunosorbent assay). Kako bi istodobno pratili dinamiku humoralne i stanične imunosti u Specijalnoj bolnici Sv. Katarina istodobno određujemo razinu SARS-CoV-2 protutijela kao i razinu IFNγ.

Većina do sada objavljenih znanstvenih radova, sugerira da je stanična imunost uvjetovana limfocitima T nakon preboljenog Covid-19, ključna za dugoročnu zaštitu od ponovne infekcije izazvane SARS-CoV-2. Na to upućujem od početka pandemije, uostalom kao i niz znanstvenika među kojima i imunolog prof.emer. Matko Marušić. Studija objavljena u Nature Communication sugerira da taj učinak traje najmanje deset mjeseci, a posebno je značajna spoznaja da je on postojan te da ne varira značajno u osoba s različitim težinama bolesti. Podatak da pojedine populacije memorijskih stanica imaju sposobnost samoobnavljanja i multipotentnosti upućuje na činjenicu da su limfociti T specifični za SARS-CoV-2 osnova dugotrajne imunosti nakon oporavka od COVID-19. Jedno drugo istraživanje objavljeno u Nature Communication potvrdilo je da 57.9% osoba kojima nikada nije dokazano prisustvo virusnog genetičkog materijala, ali niti prisustvo SARS-CoV-2 specifičnih protutijela, a koje su bile u bliskom kontaktu s oboljelim od COVID-19 imaju SARS-CoV-2 specifične memorijske pomoćničke limfocite T, dok njih 14.49% imaju SARS-CoV-2 memorijske citotoksične limfocite T. Time autori objašnjavaju zbog čega neke osobe koje su, bilo u kućanstvu ili na poslu, bile u kontaktu s COVID-19 oboljelom osobom nisu nikad razvile bolest, a tijekom laboratorijskih testiranja bile su negativne na RT-PCR i serološka testiranja.

O snazi stanične imunosti kao i važnosti pretrage utvrđivanja stanične imunosti, govori i istraživanje provedeno na osobama koje su preboljele COVID-19 ili su cijepljene. Rezultati pokazuju da je srednja vrijednost serumske koncentracije interferona gama (IFNγ) statistički značajno niža među pojedincima koji su preboljeli COVID-19 prije više od 6 mjeseci u odnosu na one koji su preboljeli COVID-19 prije manje od 6 mjeseci. Isto tako, u istraživanju je testirana razina interferona gama (IFNγ) tri tjedna nakon prve i dva tjedna nakon druge doze cjepiva Pfizer, tri do četiri tjedna nakon prve doze cjepiva AstraZeneca te dva tjedna nakon druge doze Moderna cjepiva. Autori su utvrdili da je srednja vrijednost interferona gama (IFNγ) nakon prve doze cjepiva Pfizer bila značajno niža od srednje vrijednosti interferona gama (IFNγ) nakon druge doze cjepiva Pfizer, ali da je srednja koncentracija interferona gama (IFNγ) nakon kombinirane sheme imunizacije cjepivima AstraZeneca (prva doza) i Moderna (druga doza) bila slična srednjoj koncentraciji interferona gama (IFNγ) u osoba koje su primile dvije doze cjepiva Pfizer.

S druge strane, nedavno, objavljena studija u znanstvenom časopisu The New England Journal of Medicine ističe minimalni pad stanične, ali i humoralne imunosti čak i osam mjeseci nakon ordiniranja Johnson & Johnson–Janssen (Ad26.COV2.S) cjepiva. Da će nam biti potrebni mjeseci, ako ne i godine kako bi u cijelosti razumjeli različite učinke cjepiva temeljenog na istim molekularnim načelima, najbolje svjedoči rad objavljen prije nekoliko sati u vodećem američkom časopisu za liječnike JAMA u kojem je pokazano da u osoba koje su primile dvije doze cjepiva Moderna postoji značajno viša razina humoralne imunosti (proizvodnja protutijela) u odnosu na osobe koje su primile dvije doze Pfizer-BioNTech cjepiva. Kao što i sami autori ističu, ti rezultati se samo djelom mogu objasniti različitim intervalima davanja prve i druge doze (4 tjedna kod Moderne i 3 tjedna kod Pfizer-BioNTech) navedenih cjepiva.

Osobe koje preboljele COVID-19 razvijaju dugotrajnu imunost

Rečeno potvrđuju upravo objavljeni rezultati do sada najveće observacijske studije, u kojoj su znanstvenici iz četiri izraelske znanstvene institucije usporedili dugotrajnost imunosti u osoba koje su preboljele COVID-19 i onih koje su cijepljene Pfizer cjepivom potvrđuju sve do sada napisano. Rezultati su prikazani putem tri matematička modela u kojoj su analizirane osobe koje su preboljele bolest, osobe cijepljene Pfizer cjepivom, te osobe koji su preboljele bolest i jednom cijepljene Pfizer cjepivom. Prvi model je obuhvatio 16.215 osoba, drugi 46.035 osoba, a treći 14.029 osoba iz svake od navedenih skupina. Rezultati jasno ukazuju da su osobe koje su preboljele COVID-19 dugoročnije i snažnije zaštićene od nove infekcije SARS-CoV-2 te od bolničkog liječenja povezanog s infekcijom delta-soja SARS-CoV-2 u odnosu na osobe koje su primile dva Pfizer cjepiva.

Nadalje, ta studija je također pokazala da su osobe koje su preboljele COVID-19 te uz to primile jedno Pfizer cjepivo dodatno zaštićene od delta-soja SARS-CoV-2.  Rezultati dosadašnjih istraživanja upućuju na činjenicu da se stanična imunost može razviti isključivo u osoba koje su preboljele COVID-19 ili u onih koje su cijepljene, te da je taj tip imunosti ključan za dugoročnu zaštitu od SARS-CoV-2. Stoga utvrđivanje stanične imunosti postaje iznimno značajno ne samo za pojedinca, već i za objektivizaciju stanja populacije koja je bila izložena SARS-CoV-2, a sve s ciljem kontrole aktualne pandemije.