Svaki 
peti 
Hrvat 
ima 'gladni gen'

Prof. dr. Dragan Primorac hrvatski je liječnik, pedijatar, genetičar i forenzičar, profesor je na američkim sveučilištima Penn State University i University of New Haven te Medicinskim fakultetima Sveučilišta u Splitu i Sveučilišta u Osijeku. Najcitiraniji je hrvatski liječnik s kliničkom specijalizacijom u njegovoj dobi koji živi i radi u Hrvatskoj (prema Google Scholaru, njegovi su radovi citirani 2700 puta). Objavio je ukupno 84 znanstvena rada, autor je ili koautor 12 knjiga objavljenih u SAD-u i Europi. Među prvim znanstvenicima u svijetu primijenio je analizu DNK u svrhu identifikacije skeletnih ostataka iz masovnih grobnica i jedan je od utemeljitelja forenzičke DNK analize u Hrvatskoj. Autor je izvornih rezultata o podrijetlu Europljana te muškaraca iz današnje Hrvatske koji su objavljeni u vodećem znanstvenom časopisu Science. S njim smo razgovarali o kontroverznoj odluci britanskog parlamenta da dopusti genetsku manipulaciju nad budućom djecom.

:: Donji dom britanskog parlamenta nedavno je donio odluku kojom se odobrava začeće djece troje roditelja. Što je zapravo cilj i o kakvom je postupku riječ?

Povod svemu tragičan je slučaj Sharon Bernardi iz Newcastlea u Velikoj Britaniji koja je zbog mitohondrijske bolesti izgubila sedmero djece. Ta je tragedija potaknula niz genetičara da pokušaju pronaći rješenje kako bi majka konačno mogla roditi zdravo dijete te su predložili dva moguća postupka kako novonastali embrij ne bi sadržavao "problematičan" mitohondrijski DNK bolesne majke. Najjednostavniji, tzv. three-parent IVF postupak jest taj u kojem se neovisno dvije jajne stanice, jedna bolesne majke i druga zdrave davateljice, oplode spermijima oca, nakon čega nastaju dva embrija. Nakon toga jezgra embrija bolesne majke implantira se u embrij koji je nastao od jajne stanice sa zdravim mitohondrijima žene donora. Takav se embrij usadi u maternicu majke te zapravo sadrži tri različita DNK: oca, majke te mitohondrijsku DNK davateljice.

:: Koliko će takvo dijete naslijediti od žene donora?

Važno je naglasiti da, koristeći se ovom metodom, dijete neće naslijediti više od 1 posto "stranog" genetskog materijala koji pripada donoru. Pri drugom predloženom postupku najprije se ukloni jezgra iz jajne stanice majke s oštećenim mitohondrijima te se jezgra ubaci unutar jajne stanice žene donora koja sadrži zdrave mitohondrije i kojoj je prethodno izbačena jezgra. U konačnici "novoformirana" jajna stanica sadrži DNK iz jezgre majčine jajne stanice te mitohondrijski DNK žene donora sa zdravim mitohondrijima. Nakon toga jajna se stanica oplodi očevim spermijem. U ovom postupku nema uništavanja embrija i većini znanstvenika on je prihvatljiviji od ranije navedenog postupka manipulacije embrijima, a rezultat je jednak: manje od jedan posto genetskog materijala novog embrija pripada ženi koja je donirala svoje mitohondrije.

:: Koja su to etička pitanja u vezi s ovim postupkom koja zabrinjavaju znanstvenike?

Etičari s pravom ističu da je najveći problem navedenih postupaka taj što nitko ne zna kakve će posljedice na nove generacije imati ovakva genetska manipulacija i navode da je ovo prvi put da se dizajnira dijete s vrlo nepredvidivim ishodima na sljedeće generacije. Naravno da se etičari, osim ovog biomedicinskog aspekta, bave i pravnim pitanjem vezanim uz ove postupke. Međutim, majke s mitohondrijskim bolestima imaju potpuno drugačije mišljenje jer ističu da je ovo jedini način da mogu imati zdravu djecu. Naime, niz bolesti koje su vezane uz oštećenja mitohondrijskog DNK, poput nasljednog dijabetesa s gluhoćom po majčinskoj liniji, encefalopatija, miopatije itd., prenose se putem majke i one su svjesne činjenice da ne mogu imati zdravu djecu. I sama Sharon Bernardi je izjavila da je kao majka pokopala sedmero djece i da je njezina bol tolika da samo želi da ostali bračni parovi koji imaju mitohondrijske bolesti u svojim obiteljima ne prolaze isto.

:: Iz svega rečenog postavlja se vrlo jednostavno pitanje – je li moguća zloporaba genetike?

Iz primjera začeća djece troje roditelja o kojem sam upravo govorio jasno je da mnogi danas već to smatraju zloporabom genetike i da će pojedine države, neovisno jedna o drugoj, donositi različita zakonska rješenja. Osim navedenog primjera, najčešća pitanja koja se vežu uz zloporabu genetike su ona koja govore o zloporabi podataka koja se dobiju analizom genoma pojedinca. Događalo se već da zdravstvena osiguranja takve podatke koriste protuzakonito. S druge strane, molekularno profiliranje stanovništva povlači za sobom temeljno pitanje – pripadaju li prava vezana uz analizu pojedinačnog genoma pacijentu ili se mogu staviti na raspolaganje sustavu medicinske skrbi u svrhu svima očite koristi za oboljele. S druge strane, danas je jasno da znanstvenici ne odobravaju reproduktivno kloniranje i ono je, kako znamo, zabranjeno. No velik broj znanstvenika smatra da je terapijsko kloniranje, gdje se pomaže oboljelom, ali bez posljedica za iduće generacije, prihvatljivo, no uz striktnu kontrolu.

:: Može li ovo donijeti problem identiteta takvoj djeci s obzirom na to da će imati oca, majku i genetskog donora – trećeg roditelja?

Vaše pitanje je vrlo logično i odgovor na njega nije jednostavan jer i do sada se pokazalo da bez obzira na različite zakonske odredbe koje manje ili više ograničavaju otkrivanje identiteta darovatelja sperme ili jajne stanice, neke osobe posvete velik dio svoga života tražeći svoje biološke roditelje. U slučaju o kojem govorite otac i majka će uglavnom biti uvijek biti poznati djetetu koje će u cijelosti naslijediti njihov jezgrin (nuklearni) DNK, dok će isto to dijete naslijediti samo 1 posto DNK žene donora jajne stanice sa zdravim mitohondrijima.

:: S obzirom na to da se cijena analize genoma pojedinca drastično smanjuje, može li se očekivati da će liječnici sve više naručivati analize genoma pacijenata?

Nedvojbeno je da je puno jednostavnije napraviti analizu genoma nego što je taj nalaz interpretirati. Očekivati je da će se vrlo brzo sekvencioniranje genoma svakog pojedinca moći napraviti tijekom 24 sata, a cijena već danas u nekim institucijama pada ispod 1000 eura po genomu. U nizu prestižnih institucija postoje ideje da se omogući sekvencioniranje genoma svakog novorođenčeta kako bi se u što ranijoj fazi života počela prevencija određenih bolesti vezanih uz promjene genoma novorođenčeta.

:: Čini se da smo blizu toga da imamo individualni pristup svakom pacijentu?

Personalizirana medicina koja se temelji na individualnom pristupu svakom pacijentu budućnost je medicine. Ona predstavlja idealan način liječenja pojedinca jer liječenje se temelji sukladno genomu svakog pacijenta te sukladno najnovijim spoznajama molekularne medicine. Učinci ovakvog oblika liječenja optimalni su i gotovo potpuno eliminiraju neželjene pojave. Tu posebno mislim na neželjene pojave vezane uz metabolizam lijekova. Primjerice, osobama koje brzo razgrađuju neke lijekove potrebno je dati više lijeka, ali i češće doze za postizanje terapijskih učinaka, dok osobe koje lijekove razgrađuju sporije trebaju niže i rjeđe doze kako bi se izbjegli neželjeni učinci lijekova.

Personalizirana medicina

:: Možete li navest neke uspješne primjere liječenja vezane uz personaliziranu medicinu?

Milijuni smrtnih ishoda vezanih uz primjenu lijekova mogli bi se izbjeći poznavanjem farmakogenetike. S druge strane, pri liječenju karcinoma, npr. raka debelog crijeva, nužno je poznavati neke za tumor specifične mutacije. Primjerice K-RAS mutacije jer pozitivan učinak određenih lijekova vezan je uz nepostojanje te mutacije. S druge strane naširoko je poznato da je prisutnost HER2 receptora u tumorskom tkivu dojke povezan uz pozitivne ishode liječenja.

:: Bolnica Sv. Katarina, u suvlasništvu vrlo utjecajne njemačke grupacije, a u kojoj ste predsjednik Upravnog vijeća, postaje prva institucija u regiji koja uvodi principe personalizirane medicine u svakodnevnu medicinsku praksu. Vi to ostvarujete suradnjom s tvrtkom Genos.

Odnedavna prof. dr. Lauc i ja i naši timovi započeli smo suradnju po pitanju jedne od najučestalijih bolesti 21. stoljeća – prekomjerne tjelesne težine i pretilosti te smo razvili sustave kojim se svakom pojedincu može genetski utvrditi predispozicija na nastanak prekomjerne tjelesne težine. Više od milijardu ljudi na svijetu pati od prekomjerne težine, a oko 475 milijuna ubraja se u kategoriju pretilih. GENPerform DNK analiza pruža vrijedan alat za upravljanje zdravljem, kvalitetniji pristup životu, prehrani, rekreaciji, čime svaki pojedinac može znatno poboljšati svoj zdravstveni status. Djelovanje gena koji utječu na reakciju pojedinca na tjelesnu aktivnost, prehranu i razvoj pretilosti, a uključeni su u GenPerform sustav, povezano je s metabolizmom masti, ugljikohidrata i proteina, regulacijom osjećaja gladi i potrošnje energije, nastankom masnog tkiva, metabolizmom folata, sekretor statusom i tolerancijom na mliječni šećer. Rezultati analize tih gena osnova su za određivanje režima prehrane i tjelesne aktivnosti kako bi osoba spriječila nastanak pretilosti ili, ako problem već postoji, uspješno se riješila suvišnih kilograma.

:: Personalizirani pristup vezan je i uz analizu "gladnog gena", pri čemu na osnovi genetskih rezultata možete individualiziranim pristupom liječiti pretilost.

Istraživanje tima prof. dr. Ozrena Polašeka s Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Splitu, prof. dr. Igora Rudana sa Sveučilišta u Edinburghu i tvrtke Genos pokazalo je učestalost FTO gena, kojeg bi slikovito mogli nazvati "gladnim genom", u Hrvatskoj. Istraživanje provedeno na uzorku od 2000 ljudi u Hrvatskoj pokazalo je da je svaki peti Hrvat homozigot za spomenuti polimorfizmom. Drugim riječima, svaki peti Hrvat ima pojačan osjećaj gladi koji nije izazvan nedostatkom hrane, već ga lažno uvjetuje "gladni gen"! Naime, prema najnovijim rezultatima, vjerojatno je gen FTO odgovoran za sklonost "nezdravoj" prehrani jer stvara protein koji ima utjecaj na grelin-hormon koji stimulira osjećaj gladi. Izmijenjeni gen FTO povezan je s povišenom razinom hormona grelina, čime se pojačava osjećaj gladi te otežano prepoznaje osjećaj sitosti. GENFat testom se u tvrtki Genos može utvrditi i stanje FTO gena za svakog pojedinca koji se želi podvrgnuti testiranju, a cijena je testa 400 kuna. Što će donijeti ova dva nova znanstvena testa? Ljudi koji su pretili moći će, na osnovi mutacije gena koju pronađemo, promijeniti svoju prehranu i odabrati adekvatnu tjelovježbu. Oni koji nisu pretili moći će istu stvar napraviti preventivno.

Redukcija unosa hrane

:: Liječenje intolerancije na laktozu isto tako zahtijeva personalizirani pristup, kako dijagnostički tako i terapeutski?

Točno, časopisu Nature ističe da samo 35 posto svjetske populacije može bez problema probavljati mliječne proizvode koji sadrže laktozu nakon sedme ili osme godine. S druge strane, učestalost intolerancije na laktozu u Hrvatskoj iznosi otprilike 20 posto. Drugim riječima, kod osoba s intolerancijom probleme mogu izazvati brojne namirnice koje sadrže laktozu, poput mlijeka i mliječnih proizvoda, kao i hrana koja sadrži tragove laktoze: kruh i ostali pekarski proizvodi, žitne pahuljice, instant-juhe i pića, margarin, mesne prerađevine, preljevi za salate, grickalice i slatkiši, biskviti, kolači... Glavni pristup liječenju je redukcija unosa hrane koja sadrži mliječni šećer ili laktozu. No da biste doznali tko ima intoleranciju na laktozu, potrebno je napraviti genetsko testiranje. Molekularne metode koje se primjenjuju u testovima netolerancije na laktozu temelje se na detekciji citozina ili timina na određenoj poziciji unutar gena MCM6. Iako je tu detekciju moguće provesti koristeći se različitim metodama, većina tih metoda tehnički je vrlo zahtjevna i skupa, a neke su i nedovoljno specifične. Trenutačno se genska analiza može napraviti u laboratoriju Genos, a cijena takve pretrage je 650 kuna. Testiranje se provodi analizom DNK iz uzorka brisa sluznice usne šupljine. Postupak izuzimanja uzorka potpuno je bezbolan i traje samo 10-15 sekundi.

:: Predsjednik ste ISABS-a, organizacije koja ima golem međunarodni utjecaj, a u čijem znanstvenom odboru sudjeluju i četiri dobitnika Nobelove nagrade. Ove godine organizirate veliki znanstveni događaj na Bolu.

Od 22. do 26.lipnja na Bolu, pod pokroviteljstvom Hrvatske akademije znanosti i umjetnosti, a u organizaciji ISABS-a i američke Klinike Mayo, organiziramo jedan od najprestižnijih znanstvenih skupova. Skup je posvećen personaliziranoj medicini te forenzičkoj i antropološkoj genetici. Vodeći svjetski stručnjaci obradit će niz tema iz područja personalizirane medicine te niz tema iz područja forenzičke genetike i antropologije. Znanstvenici će pokušati odgovoriti na ključna pitanja vezana za vanjske čimbenike koje imaju utjecaj na izraženost pojedinih gena.

:: U radu skupa sudjelovat će jedan od najvećih živućih znanstvenika iz područja regenerativne medicine prof. dr. Anthony Atala?

U Institutu za regenerativnu medicinu koji vodi prof. dr. Anthony Atala uzgojen je i prvi organ na svijetu koji je poslije uspješno transplantiran bolesniku. Riječ je o mokraćnom mjehuru. U ovom trenutku u Atalinu institutu proizvode se krvne žile, mišići, kosti i sve to koristeći se standardnim protokolima prema kojima se na poseban biorazgradivi materijal nasađuju stanice s različitim funkcijama. 

>> Dijete će imati troje roditelja: majku, oca - i zdravu donoricu