Velika zdravstvena kriza nastala zbog COVID-19 morala je iznjedriti i neke posve nove heroje koji će svijetu donijeti sasvim nove tehnologije kako bi pobijedio pandemiju koja ga je praktički paralizirala. Dr. Uğur Şahin, profesor na Sveučilištu Johannes Gutenberg u Mainzu, ali i direktor i suosnivač biotehnološke tvrtke BioNTech koja je uspjela stvoriti prvo registrirano cjepivo protiv COVID-19 na Zapadu, svakako je jedan od takvih ljudi. Imali smo iznimnu sreću najprije poslušati predavanje dr. Şahina o putu tehnologije glasničkog RNK posljednjih 20 godina koji je rezultirao inovativnim cjepivom, ali koji još nije ni izbliza završen, a nakon toga i razgovarati s tim vrhunskim znanstvenikom, zajedno s još nekoliko odabranih novinara.
Virtualno predavanje u organizaciji Sveučilišta Goethe u Frankfurtu bilo je očekivano dobro posjećeno, više od 3000 zainteresiranih iz cijele Europe pozorno je slušalo što ima reći sad već globalno poznati znanstvenik o cjepivu protiv COVID-19, kao i onima koje istom tehnologijom razvija protiv drugih bolesti. Predavanje je vodio prof. dr. sc. Ivan Đikić, naš ugledni znanstvenik koji radi na tom sveučilištu, a koji je i sam imao odličan tjedan realizirajući financiranje za dva iznimno vrijedna projekta.
Dr. Şahin proveo nas razvojem tehnologije glasničkog RNK na način koji je bio stručan, znanstven, no opet dovoljno razumljiv da praktički svatko shvati o kakvim je znanstvenim i tehnološkim dosezima riječ. I zbog čega su oni ključni u borbi protiv aktualne pandemije, nekih budućih, ali i drugih bolesti čije je liječenje čovječanstvu još uvijek izvan dosega. Uostalom, u povijesti medicine nije zabilježena takva brzina razvoja i registracije cjepiva protiv nepoznatog patogena.
Savršeno je jasno da je dr. Uğur Şahin danas slavan i iznimno imućan čovjek, no ne ostavlja prostora klasičnim stereotipima – jednostavan je, pristupačan, vrlo ugodan u komunikaciji. U svakom trenutku jasno daje do znanja da mu je glavna misao vodilja znanost, ono što radi u cilju opće, a ne osobne dobrobiti. U tom razvoju tehnologije koja ga je proslavila sada jedno povlači drugo, a počelo se s razvojem terapija za rak, onda je na temelju tih iskustava nastalo cjepivo protiv COVID-19, da bi se sada fokus ponovo vratio na rak. Snažan napredak ostvaren s cjepivima temeljenima na tehnologiji glasničke RNK doveo je i do evolucije primjene njezinih dosega i u vezi s rakom.
– Trebalo nam je 20 godina kako bismo postigli da ova nova klasa spojeva profunkcionira u ljudima, pri čemu smo došli i do velikog broja inovacija. Bio sam nadahnut radom Boczkowskog i kolega koji su pokazali kako se glasnički RNK može transfektirati u dendritičke stanice. Vjerovali smo u potencijal glasničkog RNK, ali smo željeli početni, osnovni koncept koji je tada postojao pojednostavniti, učiniti lakšim za korištenje. Željeli smo da mRNK može biti izravno primijenjen na pacijente – svoje je predavanje otvorio dr. Şahin objašnjavajući kako je važan čimbenik tog razvoja, dakle, bilo dovođenje glasničkog RNK u dendritičke stanice koje su ključni stimulator imunog odgovora. Pojavio se cilj – popraviti stabilnost mRNK. Ali i doći do modifikacija i njihovih kombinacija koje utječu na poboljšanje potencijala glasničkog RNK. U tu je svrhu napravljen niz studija kako bi se otkrile sve komponente glasničkog RNK te kako one utječu na ekspresiju antigena i stabilnost mRNK.
– Dendritičke stanice koje su nas najviše zanimale bile su one u limfnim čvorovima i slezeni jer se ondje stvara imuni odgovor. U tim ranim istraživanjima nastojali smo shvatiti kako mRNK funkcionira te kako to sve unaprijediti. I tako smo razvili terapije za rak, konvencionalne zarazne bolesti te načine postizanja imunosti kod autoimune bolesti – opisao je slavni predavač. Svaka od tih primjena razlikuje se po profilu ciljnih antigena, vrsti i sastavu glasničkog RNK i načinu na koji se potiče imuni odgovor. Nastavio je podsjetivši kako je najveći izazov u području liječenja raka to da je svaki rak različit.
– Vjerujemo da je to i glavni razlog što terapije protiv raka ne uspijevaju. U 5 do 20 godina trajanja bolesti rak može proći i 10.000 mutacija pa svaki pacijent ima drukčiju mutaciju. I to je razlog zašto je rak tako kompleksna bolest. Pitanje je onda možemo li stvoriti terapiju koja je prilagodljiva antigenu raka i mutaciji kod pacijenta. Tek se prije 20 godina shvatilo da bi mutacije mogle biti dobar cilj za imunoterapiju T-stanicama, da bi onda u zadnjih 7-8 godina bilo prepoznato kako su one zapravo ključ, ali je opet pitanje možemo li postići da cjepivo prepozna one ključne. No taj pristup mogao bi omogućiti univerzalnu terapiju jer se radi o personaliziranom pristupu. I to je moguće zbog brzine kojom je moguće razviti mRNK cjepivo – opisao je viziju budućeg liječenja raka dr. Şahin.
– Glavna je karakteristika tehnologije glasničkog RNK njezina raznovrsnost i brzina kojom se na njoj temeljena cjepiva mogu napraviti. Raznovrsnost dozvoljava krojenje individualnih cjepiva i njihov iznimno brz razvoj – naglasio je.
Primjer su za to neoantigenska cjepiva koja se rade za osobni neoantigenski profil tumora svakog pacijenta, a rade se po zahtjevu unutar tek nekoliko tjedana. Ta se cjepiva u ranim fazama pokazuju efikasnima kod pacijenata s melanomom. No, kako već znamo, krunski je uspjeh cjepivo protiv COVID-19 koje izaziva snažan imuni odgovor i stvara visoku razinu antitijela, čak i pri dozama od tek jednog mikrograma, ali to cjepivo izaziva i snažnu proizvodnju T-stanica CD4 i CD8, i to kod svih do sada cijepljenih. Je li Pfizer/BioNTechovo cjepivo BNT162b2 efikasno i protiv novih sojeva COVID-19, pitanje je na koje smo, među ostalim, nakon predavanja potražili odgovor izravno od dr. Uğura Şahina u virtualnom razgovoru u kojem su sudjelovali i drugi sudionici predavanja.
Zašto ste toliko vjerovali baš u spomenutu tehnologiju? Postoje i druge perspektivne tehnologije...
Shvatili smo još tamo 1993.-1994. godine da je svaki rak drugačiji pa se javila potreba za tehnologijom koja bi nam dozvoljavala da napravimo personalizirane lijekove, to je bilo ono što me motiviralo. Isprobavao sam sve, peptide, DNK cjepiva, virusna cjepiva. No već u prvom pokusu s mRNK cjepivom mogao sam vidjeti da se s mRNK može napraviti ono što se nije moglo, primjerice, s DNK – transfektirati dendritičke stanice. Bilo je to 1996., to je bila prijelomna točka. Od tada radimo na ovoj tehnologiji, a vizija je bila da se korištenje tehnologije učini što lakšim. I da uopće izbjegnemo korištenje dendritičkih stanica. Sve ono što sam vam pokazao danas, osim autoimune bolesti, bilo je dijelom vizije koju sam imao, zarazne bolesti i rak trebali su biti idealne platforme za to. Svi smo čvrsto ostali uz ono u što smo vjerovali, polako smo gurali prema uspjehu, slagali djeliće koje nitko drugi nije razumio, a koji su bili toliko važni za napredak ove tehnologije.
Što je s novim sojevima virusa COVID-19, brinete li se hoće li nas vaše cjepivo moći zaštititi od njih?
Do sada smo ga testirali na britanskoj varijanti, uskoro ćemo objaviti i podatke o brazilskoj, kao i južnoafričkoj. Kod britanske varijante nivo zaštite je isti, nešto je manji kada se radi o južnoafričkoj i brazilskoj varijanti. No to nije ništa što bi nas zabrinulo. Važno je reći da su antitijela samo jedan nivo zaštite te da postoje i drugi nivoi. U svakom slučaju, želimo procijeniti kako se soj može promijeniti te napraviti kliničku studiju s jednom ili dvije varijante da bismo vidjeli koliko se često te promjene događaju.
Kada će po vašem mišljenju pandemija COVID-19 prestati?
Neće prestati. Moći ćemo je kontrolirati, ne sumnjam da ćemo, prođe li sve dobro u Europi, dovoljno kontrole postići u rujnu, ali ćemo smrtnost smanjiti već u ožujku i travnju. To je moje mišljenje. A poslije ćemo imati manja izbijanja jer se još neće svi cijepiti. Morat ćemo naučiti živjeti s tom situacijom. Dolazit će s vremena na vrijeme do jake zaraze, zbog necijepljenosti ili imunosupresije, s tim ćemo morati živjeti, ali vratit ćemo se u naš normalan život najkasnije do ljeta, to je ono što ja vjerujem.
Što možemo zajedno učiniti za siromašne zemlje?
To je zaista odlično pitanje jer zaista moramo raditi zajedno. Najprije moramo što više cjepiva učiniti dostupnim. Vrlo sam sretan što se odobrava sve više i više cjepiva, poput AstraZenecina, a dolazi i Johnson&Johnson. Sviđa mi se i rusko cjepivo. Postoji šansa i za kinesko cjepivo koje je bazirano na drugačijoj tehnologiji. Ono što je važno jest to da se sva ta cjepiva učine dostupnima i da na svemu tome radimo zajedno kako bi ona došla i do ekonomski slabih zemalja. Već dostavljamo u dosta zemalja koje su nižeg prihoda, poput Brazila ili Meksika, pregovaramo i s drugim zemljama Srednje i Južne Amerike, nastavit ćemo i dalje. Važno je da postoji inicijativa poput COVAX-a, što je inicijativa EU, da se osnovni troškovi cjepiva subvencioniraju za zemlje najnižih prihoda. Čini se da postoji razumijevanje da se to realizira. Što se našeg cjepiva tiče, došli smo do formule kod koje je naše cjepivo stabilnije pa se može poslati i u dijelove svijeta koji nemaju tako kompleksne sustave skladištenja. I to će se pojaviti na ljeto. Sada imamo proizvodne kapacitete za dvije milijarde doza, dovoljno da se cijepi milijardu ljudi pa sam siguran da će mnogo tih doza doći do tih regija lošijeg ekonomskog statusa.
>> VIDEO Gospođa Branka prva se u Hrvatskoj cijepila protiv korone: “Već vidim ponovni susret s obitelji i šetnje u prirodi uz štapove za nordijsko hodanje.”
Je li za mlade dovoljna doza od samo 10 mikrograma? Znači li to da će se onda iz ampule moći izvlačiti daleko više doza, primijeniti drugačije doziranje kod mladih?
To je jedna od opcija. Lakše je distribuirati cjepivo dozu po dozu. A vidjeli smo da su ljudi greškom ubrizgavali i cijelu ampulu koja sadrži šest doza! To se vjerojatno događalo i drugdje u svijetu, ali Nijemci su Nijemci, uvijek točni pa prijave sve. Ali, do sada smo, osim grupa 16-godišnjaka i 17-godišnjaka, cijepili i grupu u dobi između 12 i 16 godina za što imamo i podatke pa ćemo napraviti studiju o utjecaju na djecu. S takvom opcijom trebali bismo smanjiti i kompliciranost prijevoza cjepiva.
Postoje neki problemi s distribucijom cjepiva u EU. Kao da Europska komisija nije vjerovala tehnologiji BioNTecha, njemačke tvrtke. Je li vas iznenadilo što su Amerikanci prvi prepoznali vrijednost vaše tehnologije?
Ne znam, mislim da se samo radi o drugačijim načinima razmišljanja. Imate samo jednog američkog predsjednika, on odluči i to je to. Iskreno, ne sviđa mi se ta kritika prema EU. Tako je kako je. EU je jedna velika, kompleksna organizacija u kojoj ljudi nastoje napraviti ono što je bolje i više moguće u datim okolnostima. Želite li neku drugu Europsku uniju koja će drukčije odlučivati, onda nam treba neki drugi sustav. Vjerujem da su svi napravili dobar posao, možda na početku nisu kupili maksimalno cjepiva koliko se moglo, ali kasnije su shvatili da je to dobro cjepivo i reagirali su. To je znanstveni pristup, vidjeli su podatke i reagirali razumno i trezveno. Ne smeta mi što je bilo tako, što se mene tiče, sve je sasvim u redu. Više me iznenađuje društvo koje je prošlo ljeto povjerovalo da je virus otišao. A nije. Tako, ako u nekoga upirete prstom, u vas će biti uprta ostala četiri. Moramo razumjeti da smo drugom valu pridonijeli svi očekujući da ćemo se vratiti našim normalnim životima i govoreći da bismo trebali učiniti ovo ili ono, ostaviti škole otvorenima i tome slično. Sve je to pomoglo pandemiji, moramo biti iskreni prema sebi.
Složimo li se s vašom procjenom o tome kada će pandemija konačno jenjati, logično je pitati i što će biti nakon što je stavimo pod kontrolu? Hoćemo li se morati redovito cijepiti, kao protiv gripe, ili možda tek s pojavom novog soja?
Moramo vidjeti koliko dugo će trajati imunitet nakon cijepljenja. Imunost će padati, virus će se promijeniti pa ćemo u nekom trenutku shvatiti da nam treba novo cjepivo. Pitanje je je li to pet mjeseci, 18 ili dvije godine. U ovom trenutku to ne znam. Ako vidimo da se cjepivo dobro podnosi, da nema ozbiljnih nuspojava, mogli bismo ići na to da se cijepimo svake godine, da budemo sigurni. To je jedna opcija. No moramo još vidjeti.
Imamo li već sada podatke prenose li cijepljeni ipak i dalje virus ili ne?
Ne mogu zamisliti mehanizam u kojem se to u potpunosti onemogućuje tako da nije moguće da se to ne dogodi, no s efikasnošću od 95 posto teško mi je vjerovati da bi to moglo biti jako često. Ali ne možemo u ovom trenutku znati koliko je točno takvih slučajeva. Moramo pričekati više podataka da bismo vidjeli koliko se učestalo to do sada događalo.
Ne mislite li da je stanoviti problem nedostatak podataka prikupljenih kroz dulji period?
Nadopunjavat ćemo podatke o sigurnosti cjepiva tijekom dvije godine. Počeli smo s cijepljenjem prvih osoba 23. travnja pa imamo već podatke o sigurnosti prikupljene u 8-9 mjeseci. Faza III počela je krajem srpnja, što je opet već pet mjeseci. Znači da već sada imamo dosta podataka koje ćemo u budućnosti i nadograđivati.
Hoćete li u budućnosti moći postići čuvanje cjepiva na temperaturama nižim od -70 Celzijevih stupnjeva kao što je sada slučaj?
Ovo je klasičan tijek razvoja formule cjepiva. Morate prepoznati najbolje uvjete da bi proteini ostali stabilni, a tako je i kod glasničkog RNK. I to nije tako jednostavno, jer se ne radi tek o nekoj vrsti molekula, već se radi o suspenziji lipida u kojima je mRNK, a to najbolje funkcionira na -70 Celzijevih stupnjeva. Ako nemate vremena, onda napravite tako, no u međuvremenu smo uspjeli napraviti novu formulu koje bi nam mogla dopustiti da cjepivo bude dugotrajnije te da se drži na temperaturi hladnjaka. Nema nekih pravila, sve je u kemiji, stabilnosti glasničkog RNK, drugim sastojcima koji se dodaju u formulu.
Ima li vaša tehnologija potencijala da se koristi protiv bilo kojeg oblika raka? Hoće li se na nju ipak možda razviti otpornost? Je li je lakše podnijeti nego kemoterapiju?
To je dosta teško pitanje. Rak nije samo jedna bolest, svaki je rak različit. Zato je to jedan doista kompleksan problem. Moramo biti realistični o tome što doista možemo postići. Nisam siguran da su cjepiva najbolji put kada se radi o uznapredovalom raku. U takvim slučajevima trebaju nam usmjerene terapije T-stanicama, trebali bismo raditi i na imunoglobulinskim terapijama s kojima bi se cjepiva mogla kombinirati, primjerice s CAR-T stanicama. Cjepiva su pogodnija za rane stadije raka, tu vidim da mogu pomoći. Za sada ne znamo koje se vrste raka mogu tretirati samo cjepivom, moguće je da bi na njih mogao dobro odgovoriti rak gušterače u ranim stadijima, no rano je reći. Znanstvena zajednica naporno radi kako bi istražila sve sustave povezane s rakom i riješila problem pa svaki put kada u nečemu uspijemo moramo pokušati razumjeti kako je do tog uspjeha došlo i pokušati ga napraviti pravilom, a ne iznimkom. Tako znanost funkcionira. Čak i najopasnije vrste raka, poput raka gušterače ili glioblastoma, moći će se u jednom trenutku liječiti.
Koliko bi se često terapija mogla ponavljati?
Nema razloga zbog kojega se terapija ne bi mogla ponavljati. Za personalizirana cjepiva protiv raka teoretska je mogućnost da, ako se rak promijeni, napravite još jedno sekvenciranje, a onda prilagodite cjepivo na način kako smo to napravili kod COVID-19. Uvijek je igra ista – evolucija, adaptacija, evolucija, adaptacija… No sada je slučaj da imamo nešto čime možemo brzo odgovoriti, što znači da možemo izvesti evoluciju terapije za rak iz temelja, zvuči kao znanstvena fantastika, no to doista jest moguće. Na kraju, cijena sekvenciranja će padati kao što će padati i cijena sintetiziranja mRNK, a onda je samo potrebno povlačiti prave poteze s naše strane.
Koja je razlika u tretiranju raka cjepivom temeljenim na mRNK tehnologiji u odnosu na druge terapije?
Mislim da bi glasnički RNK mogao imati važnu ulogu, pogotovo u kliničkom stadiju raka, kada tumor još nije jako razvijen. To bi posebno bio slučaj kod pacijenata koji su prošli operaciju, jer u 20 do 40 posto operiranih pacijenata rak se vrati. Mislim da bi u ovakvim slučajevima mRNK cjepiva bila idealna, možda baš ona personalizirana.
Hoće li takva tehnologija ipak biti preskupa za prosječnog pacijenta?
Ne mislim da bi trebalo biti tako. Moramo imati povjerenja. Ako takav pristup funkcionira, onda će i troškovi padati. Na kraju, to jest nešto kompleksno, no kompleksnost nije razlog zbog kojega ne bismo mogli sve automatizirati, digitalizirati, povećati sve za nekoliko stupnjeva, povećali godišnju proizvodnju i smanjiti trošak smanjivanjem gubitaka u proizvodnji. I to se događa, iako se danas radi o skupom liječenju. Vidjet ćemo što će se dogoditi za pet ili deset godina, ovi pristupi ne bi trebali koštati više od bilo kojeg drugog biofarmaceutika.
Možete li komentirati budućnost cjepiva temeljenih na glasničkom RNK? Hoće li odobrenje ovog cjepiva omogućiti ubrzanje odobrenja za buduća?
Moguće, imamo platformu koja dozvoljava da mijenjamo cjepivo za ovaj koronavirus ili da promijenimo cjepivo protiv gripe, u ovim slučajevima mogli bismo gledati na mRNK kao na platformu. Međutim, svaki novi virus je i nepoznat pa se mora procijeniti u kontekstu postizanja imunosti, inaktivacije, sprečavanja bolesti, pa je to sasvim nova igra. Ne mislim da jednostavno u budućnosti možemo početi cijepiti ljude bez da napravimo klinička ispitivanja. Ali mogli bismo smanjiti vremenski okvir u kojem možemo cjepivo učiniti dostupnim na period do šest mjeseci, u nekoj sljedećoj pandemiji. Možemo izbjeći gradnju novih postrojenja. Sve je sada spremno i može se koristiti, što je prednost u budućnosti.
Nedavno ste objavili i rad u kojem opisujete kako se multipla skleroza može liječiti terapijama temeljenima na glasničkom RNK. Možete li pojasniti?
Smatramo da je tako nešto zaista moguće. No najprije se moramo bolje upoznati s tom teorijom, moguće je da bismo u najgorem slučaju čak i pospješili bolest, ako bismo postavili stvari na pogrešan način. Zato moramo pristupati pažljivo da bismo bili sigurni u to što radimo.
Koje još tehnologije smatrate uzbudljivima, gdje još vidite budućnost, mikroRNK mogao bi biti podjednako snažna tehnologija?
Snaga tehnologije mRNK doista ide i dalje od cjepiva. Osnovni princip cjepiva važan je ako želite postići imuni odgovor na antigene. Tu su teme rak, zarazne bolesti i alergije. Ako su ti procesi na neki način povezani i s degenerativnim bolestima, možemo i njih uključiti. U kontekstu mRNK sada imate alat kojim možete reprogramirati stanice. Ono što zapravo radimo jest da se miješamo u imunosni sustav. S glasničkim RNK možete se miješati u rad normalnih stanica. Pitanje je što možete napraviti in vivo. Možete li generirati stanice koje bi regenerirale stanice miokarda, mozga, jetre? Ideje su brojne, ako imate ideju, onda trebate razumjeti kako funkcionira mehanizam, a onda trebate shvatiti kako to primijeniti na način koji je farmakološki ispravan.
Naravno da po njemu Covid nikada nece prestati! Pa zasto ubiti zlatnu kravu! Ali na meni sigurno neces niti € zaraditi od svog buckurisa!