Dobivamo li stratešku proizvodnju imunoloških lijekova ili još jedno isisavanje krvi narodu?

Bit humanizma je pomoći ljudima i blažiti bol: Divinum est sedare dolorem. Od Salernskog edikta 1240. službeno je prepoznato da ljudska pokvarenost nalazi načine kako na toj pomoći nečasno zarađivati i pritom često ugrožavati zdravlje, javno zdravlje i javno dobro. Na razini organizacije države, zaštite života društvene zajednice nema bez obrambeno-sigurnosnog aparata države u službi naroda, usustavljene civilne zaštite te strateški organiziranoga javnog zdravstva koje podrazumijeva programe procjepljivanja, samodostatnost u zalihama krvi i krvnih derivata, plansku i nekorumpiranu nabavu lijekova kao i pravodobno reagiranje na ugroze kolektivnog zdravlja.

Od kraja 19. st. mikrobiološko-imunološki zavodi bili su temelj novouspostavljanih sustava javnog zdravstva u Europi i svijetu. Takvu instituciju na području Hrvatske podupirale su Austro-Ugarska i obje Jugoslavije, da bi ju u pitanje dovele hrvatske vlasti krajem 20. st. Od 1998. Imunološki zavod (IZ) u Zagrebu radio je na planovima izgradnje novih proizvodnih pogona, da bi 2013. obustavio proizvodnju. Nije slučajno da je to ujedno bila godina ulaska Hrvatske u EU. Ovime se također pokazala potpuna pripremljenost Hrvatske za članstvo u Europi na način kako ga je shvatila hrvatska politika: kupi me, prodaj mi. Slučaj restrukturiranja IZ-a kao bitne sastavnice javnog zdravstva nije jedinstven u Europi, iako je vjerojatno hrvatski specifičan po načinu urušavanja i gašenja: poslovni diletantizam, politička korupcija, poslovni kriminal i destruktivnost državnih vlasti, uz asistiranje pojedinaca iz stručnog polja. Imidžu ustanove svakako nisu pomogli ni „postmoderni“ egotriperski ispadi pojedinih zaposlenika koji ne shvaćaju razliku između funkcije javnog zdravstva i nekonvencionalnih istraživačkih ideja.

Mala povijest „humoralnog“ liječenja

U prvom redu empirijsko iskustvo i intuicija kod terapijskih isprobavanja na živo, potom fundametalna biološka istraživanja (mikrobiologija, imunologija, molekularna biologija), a posljedično i razvoj medicinske i kliničke prakse kroz povijest su ukazivali na važnost sastava i odnosa tjelesnih tekućina za zdravlje čovjeka. Sve jasnije se razabirala uloga krvi, krvnih i imuno derivata u liječenju bolesti i spašavanju života. Do konkretnih znanja dolazilo se sporo, iskustveno, neizravno, mukotrpno. Riječju: povijesno. Do 19. st. drevna humoralna teorija o četiri tjelesne tekućine bila je osnova liječenja, implicitno sadržavajući spoznaju o aktivnoj, sustavnoj obrani i biološkom pamćenju organizma. Suvremena biomedicina preko pojma humoralna imunost očuvala je važnost uloge tjelesnih tekućina i njihovih komponenti u obrani i liječenju organizma. Od pučkog empirijskog iskustva, liječničkih i ljekarničkih znanja, preko povijesti biologije i epidemiologije, do javnog zdravstva prošlo je više tisuća godina. Iako izravno povezane, mikrobiologija i imunologija kroz povijest su išle usporedo, da bi konstituiranjem javnoga zdravstva njihove spoznaje objedinjene.

Svijest o povezanosti javne higijene i zdravlja bila je prisutna kod svih drevnih civilizacija. Intuicija o postojanju mikroorganizama kao uzroka zaraznih bolesti dokumentirano datira od rimskog dužnosnika, vojnog zapovjednika i učenjaka M.T. Varona koji je 37. pr.Kr. u De Re Rustica pisao o „sitnim bićima“ koja se prenose zrakom. Prvu teoriju zaraznih klica iznio je 1546. talijanski polihistor G. Fracastoro u De contagione. Opovrgnuvši mijazmičku teoriju „lošeg zraka“, liječnik J. Snow mapirao je koleru u Londonu 1854. te epidemiju povezao sa zaraženom vodom u uličnim crpkama. Iste godine je u Firenci anatom F. Pacini (prije Kocha) otkrio vibrio kolere.

Temeljem pučkog iskustva kao i liječničko-veterinarske empirije, terensku imunizaciju proveo je 1791. u blizini Zagreba liječnik K. Hadvig vakcinacijom djece protiv boginja, da bi 1796. Jennerova vakcinacija postala obrazac imunoprevencije zaraznih bolesti. Od 70-tih godina 19. st., R. Koch i L. Pasteur istraživačkim radom na polju mikrobiologije ujedno doprinose i povijesti javnog zdravstva usavršavanjem javne higijene i imunizacije. Temelj toga bila su Kochova otkrića uzročnika bolesti 1876.-1890. (antraks, TBC - bacil i antigen, kolera) kao i prva cjepiva nastala radom Pasteura i drugih istraživača (Toussaint/Pasteur za antraks 1880./1881., Roux/Pasteur za bjesnoću 1883./1885.). Znanstveno utemeljena aktivna imunizacija vodila je prema institucionalizaciji biomedicinskih istraživanja i razvoju europskoga javnog zdravstva osnivanjem Pasteurovog instituta (1888.) i (Kochovog) Instituta za zarazne bolesti (1891.).

U razdoblju u kojemu se radilo na razvoju cjepiva protiv bjesnoće kao i tuberkuloze, E. von Behring i S. Kitasato, suradnici R. Kocha, dokazali su 1890. zaštitna svojstva seruma protiv bacila i toksina tetanusa, ali i difterije. Von Behringov rad koji je odmah uslijedio opisao je i imunizaciju uz inaktivaciju uzročnika difterije i pripadajućeg toksina. Tako je udaren temelj serumske terapije, odnosno pasivne imunizacije. Nakon dvije godine terapija je primijenjena na ljudima, da bi radom P. Ehrlicha tehnika standardizirana i postala uporabiva u široj kliničkoj primjeni. Na ovim temeljima počela je 1894. proizvodnja seruma protiv difterije u njemačkoj farmaceutskoj tvrtki Hoechst kao i britanskoj Burroughs&Wellcome. Student Pasteura i Rouxa osnovao je 1897. u Lyonu Institut Mérieux. Von Behring je 1904. u Njemačkoj samostalno osnovao Behringwerke za proizvodnju seruma i vakcina, što je i danas u svijetu vodeća biofarmaceutska kompanija i frakcionacijski centar. Iste godine u Italiji, A. Sclavo je osnovao Istituto Sieroterapico e Vaccinogeno.

Prateći razvoj imunologije i europskog zdravstva, u Hrvatskoj je u razdoblju 1890.-1893. u Bjelovaru, odnosno u Zagrebu zasnovan rad Kraljevskog zemaljskog zavoda za proizvodnju cjepiva protiv boginja. Zaslugom dr. Lj. Gutschyja i njegovog Humano-medicinskog mikrobiološkog i kemijskog zavoda, ova djelatnost je 1907.-1912. prerasla u Kraljevski zemaljski bakteriološki zavod koji će dalje razvijati proizvodnju seruma, antiseruma i cjepiva.

I prije stjecanja pouzdanih imunobioloških spoznaja ili razvoja sigurnih cjepiva, nužda liječenja ljudi nalagala je korištenje krvi i krvnih derivata rekonvalescenta koji su razvili humoralnu imunost. Tako su od 1918.-1925. medicinski izvještaji bilježili liječenje španjolske gripe serumom ili plazmom, čime se ublažavalo težinu bolesti i reduciralo smrtnost od teške pneumonije. Serum se koristio za terapiju i profilaksu bakterijskih infekcija (šarlah, hripavac) kao i za virusne infekcije (polio, zaušnjaci, ospice, vodene kozice). Iako je suvremeno doba donijelo razvijena cjepiva, otkrića plazmatskih proteina kao i pročišćene hiperimune imunoglobuline, plazma i serum su i nadalje vrijedna terapeutska sredstva za liječenje, posebice infektivnih i imunih bolesti.

Iako je medicinsko značenje krvi – kao, uostalom, i njena mistika - staro koliko i ljudska civilizacija, prvu interhumanu (i unutarbračnu) transfuziju krvi izveo je 1818. J. Blundell kod slučaja postporođajne hemoragije. Na temelju toga, prvu transfuziju cjelokupne krvi obavio je S.A. Lane u liječenju hemofilije 1840. Nakon što je K. Landsteiner 1900. otkrio tri krvne grupe (A, B i C/0), razvoj tehnika za vađenje i čuvanje krvi kao i potreba za krvlju u vrijeme Prvog svjetskog rata doprinijeli su masovnoj primjeni transfuzije. Sljedeća faza bila je stvaranje krvnih čuvališta - banaka krvi. Prvo takvo čuvalište osnovano je u Lenjingradu 1932. Izvjesnost novog rata dovela je do stvaranja zaliha krvi u Europi i SAD-u. Tako je u SAD-u J. Elliott 1936. predložio odvajanje i uporabu plazme kao suhe zamjene za krv, da bi C.R. Drew usavršio metode čuvanja plazme, organizirao kampanju Krv za Britaniju, a poslije i krvnu banku Američkog Crvenog križa, što je bilo od presudne važnosti u spašavanju života savezničkih vojnika u Drugom svjetskom ratu. Iako je kao eksperimentalna terapija izvedena 1914. (Abel i sur.), moderna plazmafereza (izmjena plazme) za terapijske svrhe razvijena je 1960-tih (Fahey i sur.), da bi kasnije i automatizirana.

Za to je vrijeme teorija zgrušavanja krvi bila samo skicirana, kroz stoljeća se dopunjavajući. Iako je nomenklatura dogovorena tek kasnije, identifikacija krvnih faktora koji sudjeluju u zgrušavanju je pod drugim imenima napredovala od 1937., a ponajviše u razdoblju 1947.-57. Prva terapija za hemofiliju dobivena je za faktor VIII (1965.). Gen ovog faktora bio je kloniran 1984., što će ubrzo omogućiti i proizvodnju rekombinantnih faktora zgrušavanja.

Primjena transfuzije u Hrvatskoj također je isprva bila povezana s porođajima. Potom su od 30-tih godina službe davalaca organizirane pri kiruruškim klinikama, da bi Društvo davalaca krvi u Zagrebu osnovano 1937. Frakcionaciju i proizvodnju derivata plazme Hrvatska je započela u socijalističkoj Jugoslaviji među prvim zemljama u Europi, da bi 1972. pri IZ-u bio osnovan Odjel za plazmaferezu.

Razvojem biokemije, imunologije, molekularne biologije, ali i pratećih laboratorijskih tehnika, fascinantne molekule antitijela (ex antitoksini) postale su predmet laboratorijskih istraživanja i kliničkih ispitivanja. Njihova proteinska priroda utvrđena je 1937. (Heidelberger i Pedersen), da bi dvije godine kasnije dokazano da je s aktivnošću antitijela povezana gama-globulinska frakcija seruma (Tiselius i Kabat). Frakcionacija proteina plazme dovela je do pročišćenja serumskih gama-globulina (Cohn fraction II, 1944.) koji se intravenski mogu dati pacijentima, da bi saznanje o tome odmah bilo primijenjeno u profilaksi i liječenju ospica kod djece u vrijeme epidemije 1942/43. (Stokes i sur., 1944.). Prva antitijela čija je specifičnost definirana (mAb - monoklonska antitijela) laboratorijski su proizvedena u kulturi stanica 1975. (Köhler i Milstein). S. Tonegawa 1976. razotkriva enigmu prirodne varijabilnosti antitijela: somatsko rekombiniranje genetskog materijala B limfocita. Kreiranjem transgenskog miša ubacivanjem imunoglobulinskih gena, postaje moguća in vivo proizvodnja antitijela (Alt i sur. 1985.). Prvo monoklonsko antitijelo odobreno za terapijske svrhe bilo je imunosupresorski lijek Muromonab-CD3 (1985.), a prvo humanizirano antitijelo za kliničku primjenu razvili su Riechmann, Winter i sur. (1988.). Novo ubrzanje postignuto je 90-tih kada su klonirani geni za imunoglobuline. Razvojem metoda genetičkog inženjerstva i kreiranjem rekombinatnih antitijela (Winter i Milstein, 1991.), došlo je do stvaranja biblioteka gena i usavršavanja tehnika pretraživanja, selekcije i izolacije antitijela.

Antitijela kao imunoterapijske molekule pokazale su se važne u liječenju infektivnih bolesti, upalnih procesa, imunih, malignih, kardiovaskularnih, respiratornih i hematoloških oboljenja kao i u transplantaciji organa i primjeni protuotrova za prirodne toksine. Prema nomenklaturi WHO-a iz 2017,. na monoklonskim antitijelima dosad je zasnovano preko 500 bioterapeutika. Važno je također istaknuti da su obrambene strategije protiv biološko-kemijskog oružja zasnovane na antitijelima kao bitnoj skupini u kategoriji biopolimera.

Na kraju navedimo da su imunomodulatorske molekule interferoni otkriveni 50-ih godina u Nacionalnom institutu (NIMR) u Londonu. Komercijalne količine rekombinantnih humanih interferona dobivene su nakon kloniranja interferonskih gena, čemu je prethodilo pročišćavanje i djelomično određivanje proteinske sekvence (grupa S. Pestke u pogonu Roche 1979/80.). Iako su znanstvene ocjene povijesti istraživanja interferona ustvrdile da su velika očekivanja imunologa bila opravdana, novim istraživanjima se i dalje otkrivaju nepoznati potencijali ove čudesne grupe molekula.

Zanimljivo je da se u doba pandemije korona virusa, dok biofarmaceutske kompanije po svijetu plasiraju skupe rekombinantne interferone, pokazala neosporivom uspješna, a jeftinija njihova proizvodnja u socijalističkoj Kubi. S druge strane, olako odbacivanje prirodnog hrvatskog interferona od strane diletanata po državnim službama i raznim razinama političkog odlučivanja, posebna je priča. Iako su zbog mogućnosti kloniranja prirodni humani interferoni pali u drugi plan, oni od 90-tih imaju zagovornike u istraživačkim i biotehnološkim krugovima. Tako je slavni finski virolog K. Cantell u svojoj biografiji dosljedno ostao pri uvjerenju da je ne samo moguća proizvodnja dovoljnih količina prirodnih interferona, nego da oni imaju budućnost. Imunološka istraživanja pokazala su da prirodni interferoni ne izazivaju stvaranje neutralizirajućih antitijela kao rekombinantni te bi bili pogodniji za dugotrajne terapije. Iako se ponekad odustajalo od ovog lijeka uslijed preplavljenosti tržišta rekombinantnim inačicama, prirodni interferoni i njihovi kokteli (iz leukocita ili limfoblastoidnih stanica) nastavili su se proizvoditi. Na probleme je tako nailazio finski Finnferon i britanski Wellferon, dok je, na drugim stranama, nastavljena proizvodnja u Švedskoj (Multiferon) - unatoč bankrotu firme, u SAD-u (Alferon) kao i izvoz u druge zemlje. U Rusiji, krovna imunološka institucija Microgen proizvodi prirodni interferon s 1.000 IU. Prirodni interferoni i dalje se istražuju, pa tako i u našem susjedstvu (Mađarska, Slovenija).

Istraživačko i kliničko iskustvo - od kulture stanica do terapijske primjene - pokazalo je da prirodni ljudski interferoni vjerojatno posjeduju bolja imunomodulirajuća svojstva u odnosu na rekombinantnu molekulu iz bakteriofagima inficiranih bakterija. Naime, interferonski sustav ne samo da ima antivirusno djelovanje protiv RNA i DNA virusa (npr. hepatitisa B i C, herpesa), nego sudjeluje u modulaciji fizioloških odgovora u onkologiji, ali i kod neuroloških oboljenja. Molekularno-biološka istraživanja dokazala su da interferon regulira ekspresiju mikroRNA koje sudjeluju u borbi imunog sustava protiv virusa (npr. hepatits C). U prisustvu interferona pokazuju se i antineoplazmatski učinci. Neka istraživanja upućuju da upravo stanice koje proizvode interferone funkcionalno povezuju urođenu i stečenu imunost, time potpuno aktivirajući imune potencijale organizma. Iako i rekombinantni interferoni imaju dobra terapeutska svojstva, ostaje činjenica da postoji biokemijska i molekularno-fiziološka razlika koja bi se kroz nastavljena imunološka istraživanja mogla jasnije iskristalizirati.

Ekonomija industrije cjepiva i lijekova iz ljudske plazme

Terapijska sredstva proizvedena iz bioloških materijala (bioterapeutici) imaju znanstvenu (kognitivnu), primjenjenu (biomedicinsku), razvojnu (biotehnološku), javnozdravstvenu (socijalno-političku), privrednu (ekonomsku) i moralnu (etičku) dimenziju. U razvijenom svijetu napredovala su istraživanja bioterapijskih strategija za stare i nove bolesti kao i za dugotrajna oboljenja suvremenog čovjeka, iz čega proizilazi sve veća potražnja za bioterapeuticima. Tako krvna plazma i plazmatski proteini (imunoglobulini, albumini, koagulacijski faktori), odnosno lijekovi iz krvi i plazme služe u liječenju letalnih, kroničnih i onesposobljujućih stanja te se koriste za intenzivno liječenje, traume, poremećaje krvarenja i homeostaze, transplantiranje, imunodeficijencije i tumore, bolesti jetre i metabolizma, liječenje i ublažavanje zaraznih, imunoloških, hematoloških i neuroloških bolesti itd. Usavršavanje bioinženjerijskih principa i biotehnoloških metoda dovelo je do razvoja industrije krvnih derivata i imunoloških proizvoda. Usporedo s većom potražnjom za bioterapeuticima rasli su i troškovi njihove proizvodnje (prikupljanje i čuvanje, istraživanja, tehnološki procesi, postizanje i kontrola zdravstvene kvalitete, farmakobiološka sigurnost). Unatoč dugom putu od laboratorija do tržišnog odobrenja, sve se češće uspijeva postići bolji odnos troškova, ulaganja, prihoda i dobiti.

Farmaceutska industrija Europe globalno je domininantna te je EU i najveći trgovac farmaceutskim proizvodima u svijetu. Iako javnost ima drugačiju predodžbu, samo do 3% prodaje farmaceutskog sektora otpada na cjepiva jer državne vlasti uvjetuju niske cijene, dok je razvoj cjepiva dugotrajan, a proizvodnja skupa. Europa pokriva 34% svjetske proizvodnje cjepiva jer mnogi globalni proizvođači imaju postrojenja u Europi. Europski proizvođači cjepiva 80% proizvodnje imaju u Europi, a 86% proizvedenih doza izvoze širom svijeta (European Files, 2019.). Predviđa se da će europsko tržište cjepiva s 9,58 milijardi u 2018. narasti na 16,3 milijarde dolara do 2027. te da će najveći udio na tržištu cjepiva (oko 30%) zadržati konjugirana cjepiva (Research&Markets, 2019.).

Procjene govore, a statistički podaci potvrđuju da će globalna potražnja za plazmom nastaviti rasti. Da bi se ovo zadovoljilo, sve su veće količine prikupljene plazme. Uz povremena odstupanja, od 90-tih godina prikupljanje plazme za frakcioniranje na svjetskoj razini raste, poglavito na račun velikog porasta količine plazme prikupljene postupkom plazmafereze. Rast je posebice uočljiv od 2007. Istodobno, količina plazme dobivene iz pune krvi uglavnom je postojana. U svijetu se tako godišnje sakupi ukupno oko 45 milijuna litara plazme, od čega na plazmaferezu otpada 36,2 milijuna litara (source plasma). Ovo doseže 80%, odnosno četiri puta veću količinu od plazme iz pune krvi (recovered plasma) jer se ove sakupi 8,7 milijuna litara (PPTA, 2014./2017.).

Industrija frakcionacije plazme za proizvodnju plazmatskih proteina komercijalno je vrlo unosna. Primjerice, godišnja cijena terapije plazmatskim proteinima kojima se liječe rijetke bolesti prelazi 200.000 dolara. Budući se u SAD-u plaća doniranje plazme, SAD pokriva do 70% svjetske opskrbe plazmom, od čega je 40% za domaće potrebe. Time su SAD ujedno i najveći izvoznik plazme i plazminih derivata. Neke analize pokazuju da će industrija krvne plazme u SAD-u do 2024. premašiti 44 milijarde dolara (MRE-MarketWatch, 2019.). Prema podacima Statističkog odjela UN-a za 2017., izvoz ljudske i animalne krvi, krvnih i imunoloških proizvoda za medicinske svrhe činio je 2.3% izvoza SAD-a, odnosno 28,6 milijardi dolara (Newsweek, prosinac 2019.). Američki izvoz plazme, krvi i cjepiva za 2019. iznosio je 25,86 milijardi, a najviše je odlazio na tržište Kine i europskih zemalja. U tri prva mjeseca 2020. pao je oko 6% u odnosu na isto razdoblje lani te iznosio 6,48 milijarde dolara (World City/U.S. Census Bureau, ožujak 2020.). U tome razdoblju, koje se podudara s pandemijom korona virusa, 45,78% američkog izvoza ovih proizvoda odnosilo se na pet europskih zemalja (Nizozemska, Njemačka, Italija, Irska i Švicarska), pri čemu su Njemačka i Irska povećale uvoz, dok su ga ostale smanjile.

Globalno tržište plazmatskih proteina trebalo je iznositi 14 milijardi dolara do 2011. (Marketing Research Bureau, 2008.)., da bi 2016. u prodaji dosegnulo 21 milijardu (Annals of Blood, 2018.). Druge procjene govore o porastu globalnog tržišta frakcioniranja plazme s 25,4 milijarde u 2019. na 34,9 milijardi dolara do 2024. (Markets&Markets, 2019.). Daljnje prognoze do 2025. navode vrijednost svjetskog tržišta frakcioniranja plazme od 36,8 milijardi dolara (ZMR/GlobeNewswire, 2019.). Istodobno, za globalno tržište monoklonskih antitijela predvidjelo se dosizanje vrijednosti od 138,6 milijardi dolara do 2024. (GrandViewResearch, 2016.).

Slobodno-tržišna paradigma nasuprot javnom zdravstvu

Državne politike na zapadu su se od 80-tih godina vodile doktrinom globalnog tržišta, odnosno kompetitivnošću i isplativošću proizvodnje, a ne politikama osnaženja sustava javnog zdravstva. Za to su vrijeme razvoj biomedicinskih znanosti i biotehnologije podizali standarde u tehnologiji i zdravstvenoj sigurnosti, ujedno time podižući i cijenu proizvodnje bioterapeutika.

Tako se postupno odustajalo od proizvodnje cjepiva u javnom sektoru koji strukturno, tehnološki i kadrovski nije izdržao pritisak. Neke zemlje pokušale su zadržati dio proizvodnje cjepiva u državnom vlasništvu ili su se odlučile za ugovornu proizvodnju. Na globalnoj razini, u financiranje programa cijepljenja uključile su se privatne neprofitne organizacije i zaklade. Odnos između nacionalnih vlasti i biofarmaceutskih kompanija u pravilu se razvio u suradnički, iako je nemoguće izbjeći praktične i etičke napetosti budući da se radi o odnosu regulatornih tijela i javnog interesa, s jedne strane, dok s druge strane stoji privatni sektor i interes komercijalni. Partnerski odnos državnih vlasti i privatnih kompanija pokazuje se putem velikih narudžbi za nacionalne programe cijepljenja, javnog sufinanciranja istraživačkih projekata, zakonske regulacije i kontrole, zaštite patenata i sl. S druge strane, tržište je podložno nestašicama, fluktuacijama u nabavi kao i cijeni.

Sve zemlje EU-a nemaju istu politiku cijepljenja. U Italiji, Francuskoj i UK cijene određuje vlada i cjepiva se nabavljaju preko javne nabave (Lancet, 2011.). Budući da u Njemačkoj nema obveznog programa cijepljenja (osim u posebnim okolnostima kada se to zakonski regulira), nabava nije centralizirana i više ovisi o tržištu. Samo 10% cjepiva kupuju regionalne vlade (za školske programe ili prema epidemiološkim procjenama), dok ostalo ovisi o odabirima u privatnom zdravstvenom sektoru (VENICE project). Od kraja 90-tih, Europska komisija obilato podupire razvoj cjepiva. Industrija cjepiva smatra se strateškim sektorom, kako za europsku ekonomiju, tako i za javno zdravstvo. Tako je 1998.-2002. više od polovice sredstava iz programa FP5 bilo namijenjeno istraživanju cjepiva, da bi u razdoblju do 2006. iznos za FP6 povećan četiri puta (Kaufmann, Lambert, ur., 2005.). Osmišljeni su i instrumenti za poticanje proizvodnje cjepiva (Integrated Projects, EDCTP) s ciljem transnacionalne suradnje kao i suradnje javnog i privatnog sektora. Europska komisija financira uspješni kolaborativni infrastrukturni projekt TRANSVAC(2) (European Network of Vaccine Research&Development), isprva kao dio FP7 (2007.-2013.), a sada u sklopu programa Horizon 2020 (2021) s ciljem „uspostavljanja u potpunosti operativne i održive europske infrastrukture za istraživanje i razvoj cjepiva 2017.-2022.“. U prosincu 2018. Vijeće EU-a usvojilo je Preporuke za jačanje suradnje na prevenciji bolesti cijepljenjem (2018/C 466/01) s ciljem ostvarenja Europskog akcijskog plana za cijepljenje 2015.-2020. (WHO), usmjeravanja Zajedničkog djelovanja na području cijepljenja (2018.) te poboljšanja nacionalnih programa i politika cijepljenja. Preporuke državama članicama uključivale su povećavanje potpore i davanje prioriteta istraživanjima i inovacijama na području cjepiva. Isto tako su bile predložene mjere i rad na jačanju opskrbe i ublažavanju rizika od nestašica esencijalnih cjepiva (npr. povećanje kapaciteta proizvodnje cjepiva, osiguranje kontinuiteta opskrbe i raznolikosti dobavljača), kao i na poboljšanju učinkovitosti financiranja istraživanja i razvoja cjepiva na nacionalnoj razini i razini EU-a jačanjem postojećih (sic!) infrastruktura i stvaranja novih.

Na drugome javnozdravstvenom polju, nasuprot vladajućoj ekonomskoj paradigmi i globalnoj komodifikaciji krvi pojavili su se vrlo brzo problemi oko njene zdravstvene ispravnosti i prikladnosti. Stoga niz europskih direktiva od 80-tih nadalje promovira dobrovoljno davanje krvi i plazme kao i etičke principe u trgovini terapeutskim tvarima ljudskog porijekla te postavlja regulatorne standarde za prikupljanje, testiranje, pohranjivanje, procesiranje i distribuciju krvi i krvnih komponenti. Pored toga, još od Direktive 89/381/EEC Vijeća EZ-a države članice obvezale su se na promoviranje nacionalne samodostatnosti u pogledu resursa ljudske krvi i plazme (čl.3). Ovakva samodostatnost tema je i Rezolucija Europskog parlamenta iz rujna 1993. kao i srpnja 1995. EU je 1995. postavila kao cilj „promociju plazmafereze sa svim sigurnosnim jamstvima, s ciljem postizanja europske samodostatnosti“. Poticanje samodostatnosti ponavlja se i u Direktivama 2001/83/EC i 2002/98/EC Europskoga parlamenta.

U industriji frakcioniranja plazme u Europi od 90-tih godina se odvijao proces konsolidacije, privatizacije i restrukturiranja. Došlo je do izražaja privatno preuzimanje manjih frakcionatora ili njihovo ukidanje. Ponegdje su frakcionacijski centri uspješno objedinjeni pod jednim imenom. Iako se na ovo gledalo kao na poslovno i ekonomsko pitanje, od početka je moralo biti jasno da je pitanje preuzimanja djelatnosti frakcioniranja krvne plazme, ali i proizvodnje cjepiva strateško, ali i geopolitičko pitanje. U Europi manji broj zemalja ima frakcionacijsko postrojenje u državnome vlasništvu. No to ne znači da je frakcioniranje prepušteno zakonitostima tržišta i profita. Znakovito je da velike zemlje poput Francuske i UK imaju frakcionatora u državnom vlasništvu kao i neprofitno frakcioniranje plazme. Pored toga, Belgija i Nizozemska su uspostavile neprofitno frakcioniranje u zajedničkom postrojenju (1998.), da bi im se kasnije pridružio i francuski državni frakcionator. Međutim, čak ni profitno frakcioniranje plazme ne mora značiti da je ono prepušteno inozemnim privrednim subjektima (Italija, Španjolska). Druge, pak, europske zemlje planiraju dugoročno uspostaviti vlastitu frakcionaciju (Irska).

Derivati plazme nalaze se na listi esencijalnih lijekova WHO-a (IG antiRhD, IG za bjesnoću i tetanus, nespecifični IG, koagulacijski faktori). Rezolucija Svjetske zdravstvene skupštine iz 2010. (WHA63.12) postavlja samodostatnost u sigurnim krvnim komponentama kao važan nacionalni cilj svake države. Dogovorena izjava stručnjaka WHO-a iz 2012. naglašava da prioriteti u razvoju politika i strategija za samodostatnost trebaju biti: puna krv i krvne stanice, plazma za transfuzije, faktor zgrušavanja VIII, polivalentni IG i otopine albumina. WHO u lipnju 2019. apelira na odgovornost nacionalnih vlada da osiguraju pravičnu opskrbu s imunoglobulinima i koagulacijskim faktorima.

Nasuprot svemu rečenom, kroz razdoblje o kojemu govorimo u RH se programirano gasila hrvatska proizvodnja cjepiva i imunoloških pripravaka, plazmafereza, prerada ukupne plazme frakcionacijom te proizvodnja lijekova iz plazme. Vlasti RH nisu kasnile za Europom i svijetom, već su išle u suprotnome smjeru.

Urušavanje hrvatskoga javnog zdravstva na području biotehnologije

U Hrvatskoj su putem javnozdravstvenih programa obveznog cijepljenja iskorijenjeni difterija, novorođenački tetanus i dječja paraliza, gotovo su iskorijenjeni morbili i rubeola, dok je pojavnost mumpsa, hripavca i tetanusa krajnje minimalizirana. Nakon uvođenja cijepljenja, i infekcije hepatitisom B su u padu. Također, nestale su teške posljedice uzrokovane Haemophylusom influenzae B kao i teški oblici tuberkuloze. Središnju ulogu u povijesti imunološkog liječenja i epidemiološke kontrole u Hrvatskoj imao je Imunološki zavod i njegovi preteče.

IZ je bio konstituiran kao medicinsko-istraživačka institucija na području primjenjenih bioloških znanosti (imunologija, biomedicina i farmakologija) kao i biotehnološka tvrtka za proizvodnju cjepiva, krvnih i imunoloških lijekova. Njegov proizvodni program uključivao je virusna cjepiva (ospice, rubela, mumps); bakterijska cjepiva (tetanus, pertusis, difterija, meningokok); derivate iz ljudske plazme frakcionacijom po Cohnu (albumini, imunoglobulini); preparate iz konjske plazme (tetanusni, difterijski i zmijski antitoksin) kao i imunološke preparate (alergeni, humani leukocitni interferon). Za vrijeme epidemije velikih boginja u socijalističkoj Jugoslaviji, IZ je proizveo cjepivo i antitijelo. IZ je bio vlasnik svjetski priznatih virusnih cjepnih sojeva i bio je jedini europski izvoznik antitoksina za otrove europskih zmija. Do 2013. kada je potpuno prekinuta proizvodnja, dvije trećine posla IZ-a odnosilo se na preradu plazme: pored frakcioniranja oko 20.000 l plazme iz pune krvi za albumine i imunoglobuline, na godišnjoj se razini iz 5-6.000 l plazme prikupljene plazmaferezom proizvodio liofilizirani krioprecipitat, hiperimuna plazma za najviše tražene specifične IG (protiv tetanusa, hepatitisa B i bjesnoće) kao i hiperimuni serum za zaštitu Rh-senzibiliziranih trudnica (anti-RhesusD). Nedavno je javnost informirana da je od 2000. IZ prodao oko 66 milijuna doza cjepiva, a u tri posljednje godine svoga rada proizveo je 214 serija lijekova iz ljudske i životinjske plazme.

U Rješenju Agencije za zaštitu tržišnog natjecanja (2013.) kojim se odobrava državna potpora za restrukturiranje i uspostavu dugoročne održivosti IZ-a, nabraja se niz tržišta koja su bila otvorena za proizvode hrvatske imunotehnologije. Tako se navodi da je s virusnim cjepivima IZ bio prisutan na tržištima Meksika, Indije, Rusije, Egipta i Irana, s izgledima za plasiranje na tržišta Pakistana i Vijetnama. Protuotrovi za otrove europskih zmija bili su namijenjeni za izvoz na tržišta Turske i Italije. Dalje se spominje da je jedinica za Istraživanje i razvoj uspjela razviti novi cjepni soj virusa parotitisa koji je trebao krenuti u klinička ispitivanja te je IZ mogao proizvesti najčešći oblik cjepiva protiv zaušnjaka (MMR) za kojim postoji velika svjetska potražnja, osobito u nerazvijenim državama. IZ je također usporedo radio na razvoju cjepiva protiv četiri soja meningokoka, koje ima primjenu u arapskim državama i državama Dalekog istoka. Na kraju, od novih poslova i tržišta navedeno je da je 2012./2013. IZ sklopio ugovore u inozemstvu koji su se odnosili na isporuku virusnih cjepiva i antitoksina za otrove pet europskih zmija.

Unatoč tome, tijekom dvadeset godina vlasti RH „programski“ su gasile hrvatsku proizvodnju cjepiva kao i imunoloških i krvnih pripravaka. Samo je u RH moguće imati ministra zdravstva koji odmahuje na domaću proizvodnju cjepiva „zbog izgubljenog vremena i tržišta“ i ne snosi odgovornost zbog proračunatog minoriziranja javnoga problema, politikantskog dilentatizma i strukovnog neznanja. O politici hrvatskih vlada u javnom zdravstvu govore i opetovane nestašice cjepiva i seruma te uspostavljena redovitost prakse interventnog uvoza, iako HZZO, HALMED i vlade RH odgovornost za probleme uvijek prebacuju na nepovoljne okolnosti ili na treću stranu: problemi na europskom i svjetskom tržištu, zastoj u proizvodnji ili problem s narudžbom kod inozemnog proizvođača (i onda kada su bili ranije obaviješteni), neažurnost nositelja odobrenja za uvoz, nemogućnost isporuke ugovorenog dobavljača, propusti u planiranju nabave od strane liječnika ili zdravstvene ustanove, nepoštena trgovačka praksa uvoznika. Pritom se manifestiraju dvije krupne mane sustava države: (prirođena ili smišljena) nesposobnost planiranja, praćenja i predviđanja kao i nepostojanje koordiniranog i jedinstvenog sustava javne nabave. Iako je dio poteškoća zasigurno objektivno uvjetovan, poseban problem predstavlja gomilanje dugova hrvatskog javnog zdravstva, kašnjenje s plaćanjem uvoznicima, ali i nesposobnost države da zakonski riješi uvozničku praksu ignoriranja javnih natječaja.

U zadnjih desetak godina brojni mediji redovito su izvješćivali, a imunolozi i liječnici (npr. KoHOM) upozoravali na probleme imunotehnološke proizvodnje kao i opskrbe hrvatskog javnog zdravstva. IZ je održavao proizvodnju interferona do sredine 90-tih, da bi ona bila obnovljena pa ponovno ugušena 2012. Neka cjepiva koje je proizvodio IZ, poput DiTePer (cjelostanično, nije bilo dio obveznog programa) i MoPaRu (nuspojave), izašla su iz upotrebe 2008.-2011. Od 2011. zdravstvene ustanove u priobalju periodički su ostajale bez protuotrova za otrov crne udovice. Obrazloženje je bilo visoka cijena proizvodnje, a mala zarada i potražnja. Cjepivo za tetanus proizvodilo se do 2013. Kada ga više nije bilo iz hrvatske proizvodnje, nabavljalo se interventnim uvozom (preko Srbije). Usporedo je znao zaprijetiti nedostatak hiperimunih antitetanusnih gamaglobulina za postekspozicijsko cijepljenje (2015., 2019.). Zadnja serija antiseruma za zmijski otrov proizvedena je 2014.: IZ je izvijestio javnost da ga imaju na zalihi još za prve mjesece 2015. U periodu 2014./2015. pojavila se nestašica i uvoznih cjepiva: BSG, DiTePer (acelularno) i protiv bjesnoće. Uskoro se izvještavalo i o zadnjim zalihama cjepiva MoPaRu. BSG ponovno nedostaje 2016., a 2018. i 2019. se ponavlja nestašica seruma protiv zmijskog otrova. Kroz to vrijeme se preko medija upozoravalo javnost i „da ona cjepiva kojih ima dovoljno na zalihi ponekad plaćamo 10 puta više nego prije“ ili, pak, da antiserume iz uvoza za otrov zmija i crne udovice plaćamo 10-20 puta skuplje od domaćih“ (2014./2018.). Nešto kasnije artikulirane su i bojazni o interventnom uvozu neprovjerenih i nedovoljno poznatih imunoloških proizvoda.

U Izvješću o radu Istražnog povjerenstva za utvrđivanje odgovornosti za rezultate upravljanja i raspolaganja financijskim i drugim resursima IZ-a (2018.) navodi se da je HZZO jedno vrijeme gotovo svu potrebnu količinu cjepiva kupovao od IZ-a, da bi potom cjepiva preuzeo uvoz i njegovi korumpirani eksponenti u Hrvatskoj. HALMED je objavio podatke o godišnjoj potrošnji zadnjih godina oko 90 milijuna kn na cjepiva, što je skoro četiri puta više od potrošnje do 2013. Bez obzira na odgovore Ministarstva zdravstva javnosti u vezi interventnog uvoza cjepiva, iz tih je obrazloženja jasno da se uvoze cjepiva, ili uz nedovoljnu upoznatost s njihovim specifikacijama, ili ona koja mogu biti registrirana izvan EU po drugačijim standardima.

Nadalje, kao u zemlji trećeg svijeta, u RH se pojavio problem prikupljene i uskladištene, ali neiskorištene plazme. Na bacanje krvne plazme upozoravalo se barem od 2014. Mediji su izvješćivali da neki transfuzijski centri još od ljeta 2013. uništavaju plazmu kao biomedicinski otpad. Potom je objavljeno da je 20 t plazme kojoj je istekao rok trajanja prodano za preradu u manje vrijedne dijagnostičke svrhe. Ravnatelj IZ-a B. Benko je u kolovozu 2017. iznio da je 2013.-2016. propalo oko 20.000 l plazme. Nakon toga, Vlada je pokušala opužbe javnosti spriječiti dogovorivši interventni izvoz oko 10.000 l plazme za obradu izvan RH (2016. i početkom 2018.). Priroda ugovora i iznosi nisu bili dostupni javnosti. U Izvješću o radu transfuzijske službe za 2018. iznijet je podatak o 54% svježe smrznute plazme i 46% plazme za frakcioniranje. Dalje se navodi da je „najviše neutrošene plazme, uglavnom kao posljedica nemogućnosti slanja plazme na frakcioniranje“. Tek je krajem 2018. ponovno dogovorena isporuka plazme za frakcioniranje IZ-u pa dalje.

Kao posljedica takvog slabljenja javnog zdravstva i propadanja njegove bitne sastavnice, RH je od 2013. počela uvoziti ne samo cjepiva i skupe koncentrate koagulacijskih faktora, nego sve lijekove iz ljudske plazme (imunoglobulini, albumini, faktori zgrušavanja). Podaci HALMED-a pokazali su da je 2011.-2017. godišnja potrošnja koja se odnosi na četiri kategorije lijekova iz plazme porasla oko tri puta (s 33,8 milijuna na 97,5 milijuna kn). Nakon toga bilježi se povećanje financijske potrošnje na IG koji se daju intravenski. Iz izvješća HZZO-a, HALMED-a kao i baze lijekova može se saznati da je 2017. potrošeno oko 140 milijuna kn (od toga na imunoserume i IG 60 milijuna; za antihemoragike - lijekove za zaustavljanje krvarenja - 50 milijuna). Zbirni podaci za 2018. kreću se oko 130 milijuna (IG, alb, faktori zgrušavanja). Također treba primjetiti da se, u skladu s većom potražnjom i u svijetu, najviše novca troši na monoklonska antitijela (mAb) - za liječenje tumora i reumatskih bolesti. Upravo se lijek iz te skupine nalazi na prvom mjestu, odnosno lijekovi iz te skupine nalaze se u prvih deset lijekova po financijskoj potrošnji u RH.

Hrvatska javnost postupno se upoznaje s iznosima koje RH godinama plaća za cjepiva iz obveznog i dopunskog programa cijepljenja, procijenjenom vrijednošću uništene ili izvezene hrvatske plazme kao i troškovima za lijekove iz plazme. Politički i društveni aktivisti, mediji i poneki saborski zastupnik na osnovi parcijalnih podataka povremeno objavljuju i proračunavaju iznose kako bi se pokušalo obuhvatiti razmjere štete. Ukratko, pričom o IZ-u iscrtavaju se obrisi kolosalnog biotehnološkog onesposobljavanja, siromašenja i potkradanja naroda i države.

Izmještanje u inozemstvo proizvodnje bioterapeutika iz hrvatske plazme

Jednako kao što vlasti RH nisu bile u stanju prepoznati i razvijati biotehnološku proizvodnju kao stratešku i visokorazvojnu granu privrede, tako ministarstva „zdravstva i zdravlja“ nisu shvatila da je jedan IZ bitan dio sustava javnoga zdravstva, a ne još jedan bagatelni plijen, stranačka prčija ili, pak, obična smetnja za razvoj koruptivnog „biznisa“. Hrvatske politike javnog zdravstva do sada su postigle da RH još nema količine krvne plazme dovoljne za samodostatnost, da ne proizvodi cjepiva za obvezne programe cijepljenja, jednako kao što više ne proizvodi ni albumine i imunoglobuline.

RH dosad nije razvila nacionalni program sakupljanja plazme plazmaferezom (izmjenom plazme) jer je za te svrhe bilo potrebno, za početak, transformirati i osuvremeniti sustav transfuzijske medicine. Doniranje krvi u transfuzijskim centrima primarni je način osiguravanja dovoljnih količina krvi i krvnih komponenti za nacionalne potrebe. Kultura doniranja krvi i sustav transfuzijske medicine tradicionalno su na vrlo visokoj razini u Hrvatskoj. Zato RH uspijeva zadovoljiti načelo samodostatnosti za krv i krvne pripravke (koncentrati eritrocita, trombocita, svježe smrznuta plazma). Međutim, za suvremene javnozdravstvene potrebe nužan je sustav doniranja krvne plazme s kapacitetima za plazmaferezu, a potom i za frakcionaciju kako bi se postigla samodostatnost i dobivale komponente plazme za terapijske svrhe (antitijela i drugi plazmatski proteini). Doniranjem plazme plazmaferezom godišnje bi se po donoru dobilo 15 puta više plazme nego iz pune krvi. U tom dijelu Hrvatska je potkapacitirana zemlja, iako je posjedovala temeljnu tehnologiju, stručnjake i zametak sustava da sustigne razvijene.

Izvješće o prikupljanju, testiranju te uporabi krvi i krvnih komponenti u EU (EDQM za Vijeće Europe, 2015.) navelo je u državama članicama prosječnu prikupljenu količinu plazme za frakcioniranje od 9,3 litre na 1.000 stanovnika, pri čemu je količina plazmaferetske plazme iznosila 6,3 l. Istodobno, RH je ispod europskog prosjeka s oko 20.000 l plazme za frakcioniranje (43%), što na 1.000 stanovnika iznosi 5.6 l plazme za preradu, od čega gotovo beznačajnih 0.2 l plazme dobivene „plazmaferezom“ (točnije, višekomponentnom aferezom). Po međunarodnim kriterijima za samodostatnost u lijekovima iz ljudske plazme, na godišnjoj razini potrebno je 50.000 l plazme za preradu, odnosno 10-15 l na 1.000 stanovnika, što je više nego dvostruko u odnosu na sadašnje količine prikupljene u RH.

Vlada RH je 2019. predstavila nešto što bi trebao biti Nacionalni plan opskrbe RH lijekovima proizvedenim iz ljudske plazme 2019.–22. Kao svrha Plana postavljena je „kontinuirana opskrba lijekovima iz ljudske plazme porijeklom od domicilnih davatelja“ te su „predviđene mjere za ostvarenje načela samodostatnosti“ u krvnim pripravcima i lijekovima iz plazme. Međutim, kao cilj plana se zapravo neistinito navodi „pokretanje prerade ljudske plazme u RH“. Pažljivo čitanje otkriva da u navedenom razdoblju nije planirano vraćanje djelatnosti plazmafereze u IZ, a još manje frakcioniranje plazme u RH. Iako su u Planu, vjerojatno pod pritiskom struke, iscrtani obrisi „vizije“ budućnosti, činjenica da se navodi da tek treba „razmotriti projekt pokretanja prerade plazme na novoj lokaciji“, kao i to da prijelazno razdoblje nije određeno, već se načelno maše s najavom „do početka rada nove tvornice“, vodi nas prema zaključku da Vlada RH računa s tim da spoj nade i zavaravanja naroda u Hrvatskoj funkcionira na duge staze.

Predloženi Model A opskrbe RH lijekovima iz plazme već je operativan, međutim javnosti nisu poznati kriteriji odabira frakcionatora, ni uvjeti ugovora. Trgovački, ali i opsjenarski karakter Plana posebice dolazi do izražaja kod Modela B: IZ će plaćati uslugu frakcionacije, a ugovorni frakcionator će svoje proizvode pakirati u ambalažu IZ-a koji će, pak, morati ispuniti uvjete i pobrinuti se za: proizvodnu dozvolu vezanu za osiguranje i kontrolu kvalitete, odobrenje za stavljanje lijekova u promet te njihovu prodaju i distribuciju na hrvatskom tržištu. Kao dodatak troškovima, IZ će registrirati i nove lijekove iz ljudske plazme (koncentrate faktora). Po ovome scenariju - koji je prožet posve neiskvarenim optimizmom - iz prikupljene plazme hrvatskih davatelja moći će se od 2020. proizvesti „još više različitih lijekova“. Samo što Imunološki zavod ovdje nije - proizvođač.

Vlada RH uspjela je skicirati i nekakav operativni plan za povećanje količina sakupljene plazme: IZ i transfuzijski centri trebaju izraditi „plan prikupljanja i gospodarenja prikupljenim količinama plazme dobivene iz pune krvi za frakcionaciju“; građani će biti educirani o humanim koristima davanja krvi i plazme te će se postupno povećavati dobrovoljno prikupljanje plazme u cilju ostvarenja načela nacionalne samodostatnosti; uvest će se i sintetska zamjena za plazmu, kako bi se što prije osigurala veća količina za frakcioniranje. Na taj način RH bi do 2022. dosegla 50.000 l plazme za frakcioniranje. Nadalje, hrvatske bolnice moraju se pobrinuti za „ispunjenje mjerila za stavljanje lijekova iz hrvatske ljudske plazme na listu HZZO-a“. Ovo podrazumijeva da hrvatska strana mora osigurati kvalitetu plazme te konačno unaprijediti standarde procesa prikupljanja.

Međutim, plazma se u RH još uvijek dobiva samo iz pune krvi ili trombaferezom na staničnom separatoru (uz davanje koncentrata trombocita). I vizija ostvarenja načela samodostatnosti iznesena u Planu je načelna i daleka: potrebno je „planirati i prikupljanje plazme postupkom plazmafereze unutar transfuzijskih centara, prije pokretanja proizvodnje lijekova iz ljudske plazme“. Dakle, ne samo da je prerada plazme zamišljena za neko drugo doba, nego će dugo potrajati i uspostavljanje mreže plazmaferetskih centara unutar sustava transfuzijske medicine za ciljano sakupljanje plazme za preradu. Rezultat Nacionalnog plana do 2022. može se stoga sažeti ovako: RH još nema nacionalni plazmaferetski program i neće imati nacionalni, već inozemni program frakcioniranja plazme.

Neplaniranje plazmafereze i frakcioniranja u RH tim je očitije što se vladin Plan razlikuje od Modela strateškog upravljanja za pokretanje proizvodnje u Imunološkom zavodu između Vlade RH i Grada Zagreba (MSP, 2018.), u kojemu je za razdoblje do 2023. planirana uspostava plazmafereze u IZ-u i proizvodnja specifičnih hiperimunih IG. Opravdanja Ministarstva zdravstva zavrtjela su se u krugu neposobnosti organiziranja sustava javnog zdravstva i izdaje javnih interesa, a zaštite politički generirane mreže prekupaca i trgovaca općim dobrom i nacionalnim interesom: tumačili su da je prvo „potrebno planirati prikupljanje plazme plazmaferezom“ u transfuzijskim centrima te da IZ „mora ispuniti propisane uvjete“. Dok sve ovo traje, kao „mjera za osiguranje dovoljne količine plazme za preradu“ provodit će se „pojačana promidžba prikupljanja ljudske plazme“ i, očekivano, javna nabava za preostale potrebe.

Problem ugovora o frakcioniranju plazme

U preporukama WHO-a za regulaciju frakcioniranja plazme (TRS941, A4, 2007.) ponajviše se vodi računa o karakteristikama i skeniranju donorske populacije, njenom epidemiološkom praćenju, kvaliteti i sigurnosti plazme te uspostavi veze između „sirovine“ i finalnog proizvoda. Može se primjetiti da su regulatorne mjere usmjerene uglavnom na kontrolu plazme i kontrolu sustava, ali ne uvijek i proizvoda. Potpuna sljedivost je, međutim, bitna ponajviše zbog mogućnost prijenosa bolesti, ali i pojave suspektnih pitanja tijekom procesa prerade i proizvodnje. Na temelju Nacionalnog plana čini se da se Vlada RH odlučila kako za ugovornu frakcionaciju uz plaćanje naknade, tako i za kontrolu proizvoda - i to je dobro. Naime, Planom je predviđeno da IZ mora biti kadrovski osposobljen za pribavljanje proizvodne dozvole za lijekove u smislu kontrole kvalitete, registracije i farmakovigilancije. Ovo, međutim, nije dovoljno. Strateške stvari poput ugovora o frakcioniranju plazme važne su i dovoljno složene da bi smjele biti prepuštene hrvatskim vladama i ministrima.

Za početak, kriteriji za odabir frakcionatora svedeni su na odrednicu o „najpovoljnijem ponuditelju“. Takva komercijalistička logika - primijenjena u kontekstu zdravlja, biomedicinskih standarda i humanističke etike - dovoljno govori o mentalnom sklopu i sposobnostima vlasti RH. Nadalje, opravdano je posumnjati da hrvatska politika vidi potencijale ljudske plazme na specifičan način: kvalitetna plazma može biti sredstvo materijalne kompenzacije, platežno sredstvo u naturi, a zajedno s lijekovima proizvedenima iz plazme može predstavljati izvor različitih vrsta „zarade“. Modeli pomoću kojih se namjerava postići da hrvatskim građanima budu „kontinuirano dostupni lijekovi iz ljudske plazme“ u dovoljnim količinama, trebali su probuditi dodatne sumnje.

Hrvatska javnost treba biti upozorena i na vrijeme inzistirati na praćenju dogovaranja uvjeta ugovorne frakcionacije kao tipičnog ugovora o farmaceutskoj proizvodnji. Pregovori moraju podrazumijevati preliminarni uvid stručnog tijela hrvatske strane u frakcionacijsko postrojenje i proces frakcionacije, a ugovor mora osigurati redovnu kontrolu postrojenja od strane hrvatskog regulatornog tijela za svo vrijeme trajanja ugovorne frakcionacije. Bez obzira na moguću strogost regulacije u zemlji frakcioniranja, hrvatska strana mora za sebe u ugovoru osigurati definirane postupke praćenja i kontrole kvalitete procesa te porijekla i kvalitete proizvoda od plazme. Temeljno, hrvatska strana mora osigurati da se za proizvode od plazme za RH koristi plazma hrvatskih davatelja, što podrazumijeva da frakcionator mora imati tehnološke kapacitete za odvajanje plazme iz različitih izvora. Pored toga, trebaju se dati procjene potreba kliničkog liječenja u RH kao i pružiti mogućnost kliničkih odabira najprikladnijih terapijskih opcija te se i ovo mora uzimati u obzir pri ugovaranju frakcionacije. Čini se da se barem dio toga imao u vidu jer se u Planu navodi da su stručna medicinska društva „obvezna izraditi kliničke smjernice“. Za slučaj da frakcionator ne poštuje odredbe ugovora, mora se predvidjeti mogućnost promjene frakcionatora.

Ono što u startu možemo biti sigurni je to da ustupci frakcionatora predviđeni Modelom B neće ići na njegovu štetu. Treba, kao prvo, imati na umu da je plazma hrvatskih davatelja iznimno zdravstveno kvalitetna, ali i to da cijena plazme iznosi 20-40% troškova proizvodnje lijekova od plazme. Nadalje, iako cilj vladinog Plana podrazumijeva ostvarenje primarnog zahtjeva (prikupljanje dovoljnih količina ljudske plazme za potrebe hrvatskog javnog zdravstva), čini se kao da time mogu biti pokrivani i neki drugi ciljevi: kontinuirana opskrba biofarmaceutskog proizvođača kvalitetnom hrvatskom „sirovinom“ (ili, još „bolje“: nusproizvodom afereze), upotreba hrvatske plazme za izradu kvalitetnih lijekova za druga i strogo regulirana tržišta, kao i tržišno plasiranje vlastitih plazmatskih pripravaka u RH. Jer doista fantastično zvuči plan da bi za ugovorenu naknadu proizvođač i frakcionirao plazmu, i isporučivao nove proizvode dodane vrijednosti koje izradi vlastitom tehnologijom, i to još pod hrvatskim imenom. Stoga je vrlo vjerojatno da plan Vlade RH podrazumijeva zakulisne računice koje javnost tek treba otkriti.

Posebice treba obratiti pažnju kako će se upravljati sa zalihama i mogućim viškom plazme kao i međuproduktima, popratnim proizvodima i mogućim viškom prinosa frakcionacije. Naime, u vladinom Planu navodi se mogućnost plaćanja ugovorne frakcionacije kroz mogući ,,višak“ proizvoda. Ovaj višak se vjerojatno odnosi na veću količinu prinosa kao ishoda obrade kvalitetne plazme usavršenim procesom frakcionacije. Pored toga, u slučaju većeg odziva davatelja ili manjih kliničkih potreba vjerojatno je da bi povremeno na raspolaganju mogao biti i višak plazme. U nastojanju da frakcioniranje plazme predstavlja što manje financijsko opterećenje za proračun, hrvatska strana mogla bi dopustiti frakcionatoru zadržavanje dijela hrvatske plazme ili, pak, proizvoda od plazme za prodaju pod njegovim imenom, na taj način podmirujući svoje financijske obveze iz ugovora. Kod ugovornog frakcioniranja doista postoji praksa zadržavanja, ili određenog proizvoda (onog koji matičnoj zemlji „ne treba“, ili određenog postotka od svih proizvoda, ali pritom postoji jasna razlika između znalačkog i neznalačkog ugovaranja. U istom smislu treba podsjetiti da se lošim gospodarenjem godinama od građana prikupljalo više plazme nego je bilo potrebno, odnosno više nego su potkopani hrvatsko zdravstvo i biomedicina mogli korisno ili produktivno upotrijebiti. Tako bi se u praksi moglo događati da od hrvatskih građana prikupljena kvalitetna plazma služi ne samo za potrebe RH, nego i za potrebe inozemne biofarmaceutske kompanije. Već je poznato da su strani prerađivači plazme proveli nadzore u hrvatskim transfuzijskim centrima „radi uvrštenja naše plazme u njihovu regulatornu dokumentaciju kojom se dokazuje kvaliteta i sigurnost plazme za preradu“. Takav je nadzor proveden, npr. u Regionalnom transfuzijskom centru Osijek, drugom po veličini u RH, koji se nada ugovoru za otkup plazme iz pune krvi u Italiju gdje će se proizvoditi lijekovi iz plazme.

Sa svojom politikom nerazvojne i neproduktivne privrede u vječnom trgovinskom minusu, vrlo je vjerojatno da je Vlada RH lijepo zamislila da će potencijalnim „viškovima“ plaćati uslugu frakcionacije, lijekove iz plazme ili, pak, obnovu IZ-a (dok bi i sama ugovorna frakcionacija mogla štošta „platiti“). Dok se u Europi potiče dobrovoljno davanje krvi i plazme, na ovaj bi se način pokazalo kako se vrši komercijalizacija plazme, ali ne na strani dobrovoljnog doniranja, nego na strani dogovora između nacionalnih tijela i farmaceutskih kompanija. Ono što bi se time ostvarivalo zapravo je trgovina plazmom pod drugim imenom, s upitnim udjelom i omjerom dobrobiti za građane. Sva spomenuta pitanja morala bi se u javnosti nadovezati na mogući entuzijazam politički pokrenute sakupljačke „plazmatske groznice“ u RH. Uvažavanje hrvatskih interesa, kako zdravstvenih, tako i materijalnih, bit će osigurano na optimalan način samo ako oni budu, kao javni interesi, kontinuirano u fokusu hrvatske stručne i opće javnosti.

Reduciranje razvojnih kapaciteta Imunološkoga zavoda

Tek u lipnju 2015. Vlada RH je proglasila državnom imovinom sljedeće matične serije virusa koje je proizveo IZ: 630 ampula virusa morbila Edmonston-Zagreb; 885 ampula virusa rubele RA 27/3; 881 ampula virusa parotitisa L-Zagreb 2/03. Ovom odlukom utvrđen je i način čuvanja i pristupa ovim sojevima u IZ-u.

Na inicijativu Grada Zagreba, Grad Zagreb i Vlada RH su kroz strateško partnerstvo 2018. preuzeli odgovornost za oživljavanje Zavoda: restrukturiranje, dokapitalizaciju i pokretanje proizvodnje. Prema Terminskom planu aktivnosti za ugovornu preradu plazme, proizvodnju i kontrolu kvalitete virusnih i bakterijskih cjepiva, hiperimune plazme i antitoksina te za preradu plazme u razdoblju 2018.-2023. (MSU), predviđen je razvoj proizvodnje virusnih cjepiva (matična serija virusa parotitisa; cjepiva protiv parotitisa i MRP); bakterijskih cjepiva (submerzna kultura C. tetani; cjepivo protiv meningokoka A, C, W135 i Y); krvnih derivata (IVIG, specifični IMIG, koagulacijski faktori, antitoksini); proizvodnja hiperimune konjske plazme; plazmafereza te proizvodnja specifičnih hiperimunih ljudskih imunoglobulina. Međutim, slično kao što ova vizija, za razliku od plana Vlade, planira plazmaferezu, tako se može uočiti da obnovljeni program proizvodnje odstupa od ranijega i ne sadrži difterijski antitoksin i interferon. Stoga treba podsjetiti da liječenje difterije stoji u povijesnim temeljima imunologije i javnoga zdravstva, dok prirodni interferon na svjetskoj razini predstavlja izniman bioterapijski proizvod. U spomenutom Rješenju Agencije za zaštitu tržišnog natjecanja navedena je konkurencija IZ-u u proizvodnji difterijskog antitoksina (Octapharma, Baxter, Kedrion). Za humani leukocitni interferon u Rješenju se ne spominje ni jedan konkurent, iako se prirodni interferon u svijetu i dalje istražuje i proizvodi. U isto vrijeme, rekombinatne interferone za naše tržište proizvode, npr. Roche i Bayer.

Prema nedavnim objavama za javnost, obnova IZ-a je u fazi „pripremnih radnji“ za rekonstrukciju, dogradnju pogona za proizvodnju i kontrolu kvalitete proizvoda (virusnih cjepiva). Ovome se od nedavno svakako mora dodati i statičko osiguranje objekta nakon potresa. Prema nekim medijskim izjavama, do sada su uložena samo proračunska sredstva od prodaje plazme za frakcioniranje, što nije dovoljno za obnovu zgrade i pogona, a kamoli za razvoj proizvodnog programa i pokretanje proizvodnje na novoj lokaciji. Na strani Grada Zagreba postoji nezadovoljstvo i zbog izostanka koraka Vlade koji su potrebni za dokapitalizaciju. Na strani Vlade, u travnju 2020. donesen je Prijedlog odluke o procjeni tržišne vrijednosti i izradi studije korištenja imovine u vlasništvu RH koju predstavljaju matični sojevi virusa. Nedavno su pojedini predizborni programi načelno deklarirali kao cilj „revitalizirati IZ te osigurati samodostatnost proizvodnje cjepiva i krvnih pripravaka“ (HDZ), ili su pokazali su da razumiju da bez izgradnje i ponovnoga pokretanja proizvodnje IZ-a „neće biti znatnijeg unaprijeđenja kvalitete zdravstvenih usluga“ (SRiS/MB365). U konačnici, čini se da vlade RH očekuju da se zadovoljimo sporovoznim i minimalnim pomacima prema ponovnoj uspostavi IZ-a kao javnozdravstvene ustanove, ali sa znatno reduciranom, a možda i obogaljenom djelatnošću.

U kontekstu strateške i biotehnološke samostalnosti Europe

Problem proizvodnje i nabave lijekova, bioterapeutika iz (domicilne) krvi i plazme kao i medicinske opreme pripada među ključna područja društvenoga života i javnih politika o kojima ovisi dobrobit stanovništva, funkcioniranje društva, a preko njih i gospodarsko blagostanje. Povrh toga, ovaj problem spada pod strateška pitanja sigurnosti naroda i države u kontekstu suparničkih geopolitičkih trvenja i opasnosti od potencijalne izloženosti, ucjenjivosti, ugroženosti i neslobode. Stoga je jasno da vlast svake države u odnosu na ova pitanja uvijek mora voditi politiku što manje ovisnosti o vanjskim subjektima te razvijanja pouzdanih i diversificiranih nabavnih mehanizama. Mnoge državne politike bile su napustile takvo rezoniranje, da bi mu se sada vraćale. Osim toga, u kontekstu NATO-a u doba pandemije virusa COVID-19 legitimno je zapitati se kako bi bilo u slučaju uvijek moguće prijetnje bioterorizma. Namjere američke vlade oko „prava prvokupa“ potencijalnog cjepiva dovele su do reakcija njemačke, a potom i francuske države prema biofarmaceutskim tvrtkama na njihovom teritoriju. S druge strane, Sanofi je upozorio da Europi nedostaju kapaciteti za proizvodnju cjepiva da bi se mogla nositi s pandemijama. Da se problem pronalaženja, proizvodnje i distribucije cjepiva za novu zaraznu bolest ne može riješiti bez javno-privatnog partnerstva, pokazala je i ova pandemija. Stoga je EU podržala novo javno-privatno partnerstvo u iznosu od 90 milijuna eura, kako bi se razvilo cjepivo protiv virusa COVID-19. Zdravstvena i društvena kriza uzrokovana pandemijom pobudila je odlučnost velikih zemalja, poglavito Francuske, za postizanje strateške samostalnosti u javnom zdravstvu, ujedno postižući rezonanciju sa sazrijevanjem stava EU o farmaceutskoj samostalnosti Europe.

Još 2014. bilo je objavljeno Mišljenje Europskog gospodarskog i socijalnog odbora o industrijskim promjenama u europskom farmaceutskom sektoru (2014/C 311/04) u kojemu je ocijenjeno da je farmaceutski sektor od strateške važnosti za budućnost Europe. Ujedno je to vodeći europski visokotehnološki sektor u pogledu trgovinskog suficita. Zaključeno je da Europa ne bi smjela zaostajati za svjetskom tendencijom integriranja farmaceutske industrije sa sveučilištima i ostalim institucijama te formiranja „integriranog sustava bioloških znanosti“. U kompetitivnom globalizmu Europska unija je shvatila potrebu za intenziviranjem svojih biomedicinskih i biofarmaceutskih istraživanja kao i za razvijanjem biotehnologije. Počela je sazrijevati spoznaja da razvoj i tehnologizacija bioloških znanosti imaju velik utjecaj na pojedine važne privredne i industrijske grane, jednako kao što posredno - preko zaštite zdravlja stanovništva i okoliša - strateški utječu na čitavo društvo i uvjetuju njegovo blagostanje. Stoga se pokazala potreba za europskom strategijom za biološke znanosti kojom bi se omogućila bolja povezanost znanosti s industrijom kao i usmjeravanje prema izvrsnosti u „biomedicinskim istraživanjima, obrazovanju i osposobljavanju“.

U vrijeme virusne pandemije, u ožujku 2020. Europska komisija objavila je Prijedlog Nove industrijske strategije Europe u kojem su dostupnost medicinskih proizvoda i dobrobiti inovacija proglašeni ključnim za sigurnost i samostalnost Europe. Istodobno, iskustvo virusne pandemije utječe i na oblikovanje nove europske farmaceutske strategije koja bi trebala biti dovršena do kraja 2020. S ciljem postizanja strateške autonomije Europe, najavljen je Akcijski plan za ključne sirovine i farmaceutske proizvode kojim će se pokušati diversificirati lanci farmaceutske opskrbe unutar EU-a, kao i potaknuti razvoj strateške digitalne infrastrukture i ključnih tehnologija. U svibnju 2020. visoki predstavnik EU za vanjsku politiku i sigurnost J. Borrell pozvao je na autonomiju EU-a u medicinskim lancima opskrbe i naglasio potrebu za strateškim zalihama sanitetskog materijala. U lipnju 2020. na javnu raspravu stavljena je Farmaceutska strategija koja bi trebala građanima EU-a osigurati pravovremene, sigurne i pristupačne lijekove kao i medicinske zalihe, odnosno snažnije javno zdravstvo pripravno za nepredviđene okolnosti. U Strategiji se planiraju razmatrati društvena korisnost znanstveno-tehnoloških pomaka, popunjavanje tržišnih pukotina, priprema za potencijalne nove pandemije kao i pouke iz ove koja traje.

Farmaceutska industrija u RH jedna je od rijetkih preostalih industrijskih, a ujedno i uspješnih gospodarskih grana nakon razdoblja promjene vlasništva i restrukturiranja. Spada među samo dvije prerađivačke industrije visoke tehnološke intenzivnosti. Pritom valja podsjetiti da je u Hrvatskoj manufakturna proizvodnja farmaceutskih preparata započela još 1893. u tvornici Thierry u Pregradi, što je bio razvojni uspjeh za šire područje jugoistočne Europe. Poslovanje farmaceutskih tvrtki u RH karakterizira investiranje, razvoj proizvodnih kapaciteta i tehnologija, zapošljavanje visokoobrazovane radne snage, generiranje gospodarskog rasta i izvoz. Podaci Ekonomskog instituta za 2018. govore da je, iako za 20% smanjen, izvoz farmaceutske industrije iznosio 6,9 milijardi, dok je uvoz bio 8,9 milijardi kn. Proizvodnja farmaceutskih proizvoda čini 5,56% industrijske proizvodnje RH i njen je udjel u BDV-u 4.64% (Ministarstvo gospodarstva). Ovi podaci ujedno pokazuju da je uspješnost biotehnološke proizvodnje lijekova u RH realno moguće postići.

Podrazumijeva se da svaka moderna proizvodnja traži vrhunsko znanje i organiziranost: nešto što hrvatske vlasti nisu uspjele dosegnuti gotovo ni u jednom društvenom i gospodarskom području. Stranačko-klijentelističkim vođenjem države, upravljanjem financijskim izvorima i gospodarstvom u RH ostaju neiskorišteni hrvatski biotehnološki i biomedicinski kapaciteti te se smanjuje znanstveno-tehnološki potencijal nacije. Ovaj regresivni društveni fenomen najčešće se stavlja u stranu da bi se izvukao otrcani izgovor - ekonomičnost, kako bi se sakrila neposobnost, gramzivost i sabotaža nacije iz redova politike, ali i dijela stručnih krugova. Krajnje ogoljelo može se reći da stranački ljudi u razvoju farmaceutske tehnologije nisu vidjeli svoju korist ili područje znanja, niti su stranke bile na razini političke svijesti da bi se mogle poistovjetiti s vizijom uspješne hrvatske biofarmaceutske proizvodnje. Tek pod pritiskom javnosti i društvenog aktivizma, u smjeru javne korisnosti promijenjene su primitivne stranačke percepcije koristi i vladina se politika angažirala oko Imunološkoga zavoda. Ne bez fige u džepu. Za to vrijeme, DORH je ostao dosljedan u izgradnji imidža hrvatskog pravosuđa: pusti zakonitost i nezakonitost.

Pandemija virusa COVID-19 potpuno je razbudila svijest o strateškom značenju IZ-a za Hrvatsku te se artikulirao zahtjev javnosti za političkim radom na žurnom oživljavanju ove ustanove i njene proizvodnje. Međutim, Vlada RH očekivala je da narod bude sretan s izradom transportnih podloga za briseve u IZ-u. Angažiranje ove ustanove za laboratorijsko-tehničke poslove niže razine stručnosti prava je slika hrvatskih vlasti, a ne potencijala biomedicine u Hrvatskoj. Djelatnost IZ-a prvo treba razviti nacionalnu, a potom globalnu kao i regionalnu perspektivu. Usporedive primjere uspješnih državnih biomedicinskih i biotehnoloških institucija ne treba sa svijećom tražiti. Navedimo danski Statens Serum Institut, a u Nizozemskoj primjer suradnje više institucija (Nacionalni institut za javno zdravstvo/RIV, Nizozemski institut za cjepiva/NVI i BilthovenBiologicals), pri čemu se – načelno i organizacijski - istraživanja i kontrola, s jedne strane, a razvoj proizvodnje cjepiva, s druge strane, nadovezuju i nadopunjuju. Isto tako, u zadnje doba neke zemlje su se odlučile za samodostatnost u proizvodnji cjepiva, i prije nego je COVID-19 rad na tome samo ubrzao. Tako Mađarska već godinama radi na implementaciji vlastite proizvodnje cjepiva na Sveučilištu u Debrecinu. Austrija ulaže u nacionalni biotehnološki razvoj i fundamentalna biološka istraživanja pa je 2006. osnovala dvije ustanove: Institut za molekularnu biotehnologiju i Institut Gregor Mendel. One su povezane s vodećim europskim istraživačkim institutom na polju molekularne biologije (IMP) koji financira jedna u nizu iznimnih privatnih farmaceutskih kompanija i biotehnoloških centara koji djeluju u Austriji (Boehringer Ingelheim).

Imunološki zavod kao živi, a ne mrtvi kapital

Krv i krvni derivati su dragocjen prirodni biološki, ljudski i strateški nacionalno-zdravstveni resurs. O njima ovisi učinkovitost spašavanja života u medicini te primjena liječenja u javnom zdravstvu na dobrobit zdravlja i života stanovništva. Nacionalna samodostatnost u zalihama krvi i krvnih derivata jedan je od temeljnih zahtjeva suvremenog javnog zdravstva. Rad s bankama krvi i plazme kao i imunotehnologija važne su javnozdravstvene djelatnosti na koje se nadovezivaju znanstvena istraživanja i razvoj bioterapija. Većina novih bioloških lijekova zasniva se na novim znanstvenim spoznajama upravo o funkcioniranju i poremećajima imunoga sustava. Pritom se u suradnji s kliničkim sustavom treba raditi na konvencionalnim, ali i eksperimentalnim hemato- i imuno-terapijama za široki dijapazon bolesti. Razvoj biomedicine ukazuje na veliki potencijal bioloških terapija u liječenju bolesti današnjice kao i na mogućnosti njihova inkorporiranja u standarde modernoga javnog zdravstva. Rastuća kategorija bioloških lijekova u budućnosti će osigurati podizanje kvalitete liječenja građana te je farmaceutska industrija u sve većoj mjeri okrenuta proizvodnji biofarmaceutika.

Bez obzira na kompliciranost i dugotrajnost razvoja bioterapija, one ne samo da predstavljaju sve veću potrebu današnjeg čovječanstva, nego i pokazuju smjer prema individualiziranom pristupu u suvremenom liječenju bolesnika. Liječenje budućnosti zasigurno će ići u smjeru medicine koja je i integrativna (ako već ne holistička), i individualizirana. Ono neće niti moći, niti smjeti ostati u domeni privatne zdravstvene usluge ili, pak, personalizirane medicine reducirane na tržišnu dimenziju. Također vjerujemo da će upravo razvoj bioloških lijekova voditi prema promjeni medicinske paradigme: pokazati nužnost odmaka od mehaničkog pristupa i principa simptomatske efikasnosti te napraviti pomak prema složenijem, organskom razumijevanju kao i principu fiziološke učinkovitosti.

Visoka razina transfuzijske medicine, sustav moderno opremljenih transfuzijskih centara, razvijanje hrvatskih biomedicinskih znanosti te uspješan i razgranat rad IZ-a tek zajedno mogu u najvećoj mjeri osigurati samostalnost RH u krvnim derivatima i imunološkim lijekovima te što veću osposobljenost Hrvatske na polju suvremenoga liječenja. Upravljanje živim povijesnim, materijalnim i intelektualnim kapitalom IZ-a pitanje koje nadilazi problem opstanka jedne znanstvene, biotehnološke i javnozdravstvene institucije. Ono u prvom redu znači očuvanje povijesnih civilizacijskih dosega jedne društvene sredine. Ono je dio spektra strateških djelatnosti i institucija koje konstituiraju jednu državotvornu naciju tj. dobro organizirano i samoodrživo suvremeno društvo. Hrvatsko kolektivno iskustvo pokazuje da je potrebno upozoravati kako nacionalna briga o ovim pitanjima ne smije biti potpuno prepuštena vladama RH. Stoga, o hrvatskoj javnosti u konačnici ovisi hoćemo li imati stratešku proizvodnju krvnih pripravaka i imunoloških lijekova ili još jedno isisavanje krvi narodu.