Otkrićem novog proteina rak postaje kronična bolest

Dr. sc. Ivan Đikić, znanstvenik i profesor na Medicinskom fakultetu Sveučilišta u Frankfurtu, u najnovijem broju uglednog svjetskog časopisa Nature objavio je, zajedno s mladom hrvatskom znanstvenicom Koraljkom Husnjak, otkriće koje bi moglo igrati ključnu ulogu u borbi protiv tumora i neurodegenerativnih bolesti poput Parkinsonove ili Alzheimerove. Riječ je o otkriću bjelančevine Rpn13 koja djeluje kao novi receptor za razgradnju bjelančevina na proteazomu koji se još naziva 'čistač stanica’. Zašto je ovo otkriće toliko važno i što točno znači?

– Otkrili smo mehanizam s pomoću kojega ljudske stanice uklanjaju štetne bjelančevine. Ako se te štetne bjelančevine ne uklone na vrijeme, dolazi do njihova nakupljanja, a posljedica toga je razvoj različitih bolesti kao što su tumori  i neurodegenerativne bolesti. Bjelančevina Rpn13 funkcionira kao receptor ili kao detekcijski sustav koji prepoznaje štetne proteine unutar stanice, koji se moraju ukloniti – objašnjava dr. Đikić. Kako bi taj molekularni mehanizam približio i pojednostavnio, Đikić srž otkrića uspoređuje s uklanjanjem otpadnih tvari u gradovima.

Sustav detekcije
– Da bi služba čistoće točno znala gdje se nalazi otpad i kada ga mora ukloniti, mora imati razvijen sustav detekcije. Upravo je to ono što smo mi otkrili u našim stanicama. Otkrili smo, dakle, novi mehanizam detekcije s pomoću kojega čistač stanice pronalazi i prepoznaje štetne bjelančevine koje onda razgrađuje i uklanja. Tako se održava čistoća i zdravlje naših stanica – kaže Đikić. Riječ je o bazičnom otkriću koje otvara mogućnost farmaceutskoj industriji da razvija lijekove koji će regulirati razgradnju štetnih proteina u stanci.

A to je moguće jer su Đikić i njegov tim otkrili sve atomske detalje i djelovanje proteazoma, čistača stanica. Budući da stanice raka u razvoju ovise o raspadu određenih proteina koji su, čini se, od ključne važnosti za opstanak i širenje stanica tumora, stanice raka više se ne bi mogle množiti. Već se koristi lijek bortezomib (djeluje kao inhibitor proteazoma) za liječenje multiplog mijeloma, jednog tipa raka.

– S novim lijekom koji se može proizvesti na temelju otkrića bjelančevine Rpn 13, uz lijek koji imamo i koji djeluje na unutrašnjost čistača stanica, mogli bismo imati i lijek koji djeluje na njegovu vanjsku površinu. A kada imamo kombinirano djelovanje dvaju lijekova koji blokiraju jedan tumorski put, i liječenje je uspješnije – govori Đikić. Zahvaljujući ovakvim otkrićima i novima lijekovima, rak sve više postaje kronična bolest. 

Đikić podsjeća i na to da je Nobelova nagrada 2004. dodijeljena trojici znanstvenika (Avraham Hershko, Aaron Ciechanover i Irwin Rose) za otkriće ubikvitina kao signala za razgradnju starih, istrošenih ili agregiranih bjelančevina u čistaču stanica. To originalno otkriće staro je točno 30 godina, no do danas nisu otkriveni molekularni mehanizmi na koji način čistač stanica, proteazom, prepoznaje ubikvitin na bjelančevinama koje se trebaju razgraditi.

Prijašnjim istraživanjima otkrivena su četiri receptora za ubikvitin koji djeluju na proteazomu, ali su znanstvenici ubrzo spoznali kako mora postojati još jedan receptor s većim afinitetom vezanja. Upravo taj nepoznati receptor koji se veže za ubikvitin je Rpn13.

Mehanizmi djelovanja
– Postavio sam hipotezu da ubikvitin mora imati različite mehanizme djelovanja u stanici. Dizajnirao sam metodu traženja proteina koji se vežu za ubikvitin u stanici. Koraljka Husnjak pridružila se projektu 2004. godine. Koraljka je klonirala nove proteine i jedan od tih je Rpn13. Znali smo da smo došli do velikog otkrića jer se taj receptor za ubikvitin na proteazomu tražio 20 godina. Ali radili smo još četiri godine da bismo dokazali djelovanje tog proteina, njegove atomske, moleklularne, biokemijske i genetičke detalje. I danas imamo odgovore na sva pitanja, od strukture do funkcije proteina Rpn13 – zaključuje hrvatski znanstvenik.

Posebno je ponosan na rad mladih, kako kaže, briljantnih znanstvenika iz Hrvatske poput Koraljke koji dokazuju svoj vrhunski znanstveni talent.

– Jako sam zadovoljna jer smo uz veliki trud došli do rezultata, što nije bilo lako. Ovakva su istraživanja važna, ali i nužna kako bismo razumjeli procese u stanici na molekularnoj razini – rekla nam je naša mlada znanstvenica koja će svoj rad u skupini međunarodnih znanstvenika nastaviti na proteinu Rpn13.
Ivan Đikić ističe i to da je riječ o najvećem uspjehu njegove dosadašnje karijere jer je na originalan način otkrivena dugogodišnja znanstvena enigma.

Napominje da je istraživanje počelo u laboratoriju u Frankfurtu, ali da su vrhunski rezultati postignuti zahvaljujući timskom radu molekularnih biologa, biokemičara, fizičara i genetičara. Kad je Koraljka Husnjak otkrila da se nepoznati receptor Rpn13 veže za ubikvitin, uspostavljena je suradnja sa strukturalnim biolozima s Tehničkog sveučilišta u Mu00FCnchenu i Sveučilišta Minnesota u Minneapolisu te genetičarima sa Sveučilišta Harvard.

Dio istraživanja obavljen je i u Splitu na Mediteranskom institutu za istraživanje života, gdje Jelena Korać radi svoj doktorat upravo na Rpn13 projektu.