Konačna, ali vjerojatno i najveća, enigma imunosustava su naša protutijela, dakle imunoglobulini, koje izlučuje poseban tip bijelih krvnih zrnaca - tzv. B-limfociti. Protutijela su najveći “radnici” imunosustava, jer neprekidno su prisutni u krvi i moraju imati mogućnost prepoznavanja i reakcije na svaki zamislivi antigen koji uđe u organizam iz okoline. Vežući se za njega, oni pomažu imunosustavu da ga prepozna kao vlastiti ili tuđi.
Međutim, nikome nije bilo jasno kako je moguće da u svakom organizmu postoje protutijela za baš svaki zamislivi antigen koji se u prirodi može pojaviti, a zatim i ući u naše tijelo hranom ili pak na staničnoj membrani bakterije, odnosno na proteinskoj kapsuli virusa. Prvi korak u razumijevanju te nevjerojatne sposobnosti naših protutijela učinili su američki biolog Gerald M. Edelman i britanski biokemičar Rodney R. Porter, nagrađeni Nobelovom nagradom 1972. Njih dvojica su, svaki svojim pristupom, kemijski razgradili veliku molekulu protutijela na sastavne dijelove.
Zaključili su da je molekula imunoglobulina građena od dva duga i teška proteinska lanca te dva kraća i lakša proteinska lanca, koji se u prostoru organiziraju kako bi dobili oblik slova “Y”. Gornji dio, “viljuška”, varijabilan je, a služi prepoznavanju tuđih antigena. Donji dio je stalan i ima sposobnost vezivanja ostalih komponenti imunosustava i pokretanja imunološkog odgovora.
Specifičnosti proizvodnje
Zatim su 1984. danski imunolog Niels K. Jerne, njemački biolog Georges J. F. Köhler i argentinski biokemičar César Milstein nagrađeni Nobelovom nagradom za svoje teorije o funkcioniranju imunosustava i njegove specifičnosti, te otkriću principa proizvodnje tzv. “monoklonskih protutijela”. Općenito se smatralo da organizam počinje stvarati protutijela tek kada dođe u dodir sa stranim antigenom.
No Jerne je drugačije zamišljao rad imunosustava. On je predložio teoriju da se u stadiju fetusa sva moguća protutijela već razviju u organizmu, te da imunosustav zatim funkcionira putem njihove selekcije. Pretpostavio je da u timusnoj žlijezdi limfociti uče prepoznavati vlastita tkiva. Njegova teorija “mreže” u koju protutijela “hvataju” antigene pretpostavila je da se protutijela mogu zakvačiti ne samo za antigen, već i za druga protutijela. Imunosna reakcija nastupa kada neki strani antigen naruši ravnotežu ovog kompliciranog sustava.
Köhler je, pak, uspio modificirati B-limfocite kako bi ih natjerao na proizvodnju točno određenog, specifičnog, tzv. “monoklonskog protutijela”. No takvi B-limfociti bili su kratka vijeka. S druge strane, Milstein je uspio kultivirati tumorski promijenjene B-limfocite, čije su se stanične linije mogle dijeliti unedogled, ali njihova protutijela nisu bila specifična, već su bila nedovoljno predvidive strukture. Udruživši snage, Köhler i Milstein su uspjeli proizvesti stanične linije B-limfocita koje su se mogle dijeliti unedogled, jer bile su tumorskog podrijetla, ali također su proizvodile točno određeno, specifično protutijelo u velikim količinama. Razvoj ovih “monoklonskih protutijela” doveo je do revolucije u istraživanjima imunosustava, ali i liječenju mnogih ljudskih bolesti, uključujući u najnovije doba i specifične zloćudne tumore.
Međutim, sva ova otkrića još uvijek nisu odgovorila na ključno pitanje: kako naš organizam, koji u svakoj stanici ima tek oko 25.000 sasvim jednakih gena, onih koji su bili prisutni i u prvoj stanici organizma, može još u fazi fetusnog razvoja proizvesti stotine milijuna različitih proteinskih protutijela?
Tek je japanski znanstvenik Susumu Tonegawa uspio dati odgovor na ovaj naizgled nerješiv problem, jer do tada se smatralo da za svaki protein u organizmu postoji samo jedan gen koji ga kodira. Tonegawa je proučavao mišje imunostanice koje proizvode protutijela. Opazio je da su geni koji kodiraju razne dijelove molekule imunoglobulina bili znatno udaljeniji jedni od drugih na kromosomu u stadiju mišjeg embrija, no u stadiju odraslog miša. To je značilo da tijekom procesa specijalizacije imunostanica, koja je nužna kako bi one mogle proizvoditi protutijela, geni u njihovim genomima nekako postaju raspodijeljeni na kromosomima.
Citogenetičarka prva
Tonegawa je shvatio da geni koji kodiraju sastavnice protutijela ne postoje u genomu kao pojedinačni, nepromjenjivi geni, već kao niz od nekoliko informacijskih podjedinica. Dok B-limfocit sazrijeva, podjedinica iz svakog od gena potrebnih za sintezu protutijela bira se nasumično. One se, zatim, spajaju kako bi dovele do krajnje upute za sintezu svakog protutijela. Na ovaj način, iz relativno malog broja gena može se složiti golem broj različitih strukturnih kombinacija. Tonegawino je otkriće pokazalo da neki geni nemaju fiksirani svoje mjesto u genomu, već se mogu preslagivati.
Kao Japanac, stanovnik zemlje s jakom automobilskom industrijom, Tonegawa je usporedio ovaj proces s izradom automobila u tvornici: različiti modeli iste marke automobila proizvode se kako bi se udovoljilo svakom kupcu, ali ne tako da za svaki pojedinačni auto postoji poseban plan izrade, već kombiniranjem postojećih dijelova u različite konfiguracije za različite kupce.
Za ovo veličanstveno otkriće s dalekosežnim uvidima za imunologiju i genetiku, Tonegawa je nagrađen Nobelovom nagradom 1987. Četiri godine prije, 1983. Nobelovu nagradu dobila je i američka citogenetičarka Barbara McClintock, koja je prva ukazala na postojanje mobilnih genetičkih elemenata na kromosomima.
