Tijekom razdoblja koje je prethodilo Drugome svjetskom ratu medicina je učinila golem napredak u borbi protiv zaraznih bolesti. To možemo zahvaliti otkrićima prvih kemijskih spojeva koji su mogli biti efikasno upotrijebljeni u borbi protiv teških bakterijskih infekcija toga doba. Njemački patolog Gerhard Domagk nagrađen je 1939. godine Nobelovom nagradom za otkriće Prontosila, sulfonamidskog antibiotika.
Prontosil je bio učinkovit protiv streptokoknih infekcija u djece, a time i opasne komplikacije, reumatske groznice koja je mogla oštetiti srčane zaliske. Lijek je sjajno djelovao i protiv gnojnih upala – onih stafilokoknih, zatim upala pluća, kao i meningokoknih kod meningitisa te protiv uzročnika kapavca i mokraćnih infekcija. Još snažniji udarac mikrobima zadali su škotski liječnik i mikrobiolog Sir Alexander Fleming te njemačko-britanski biokemičar Ernst Boris Chain i australski farmakolog Sir Howard Walter Florey, nagrađeni Nobelovom nagradom 1945. godine.
Fleming je otkrio kako plijesan naziva Penicillium notatum raste na hranjivoj podlozi na kojoj rastu i bakterije te ih istiskuje i uništava. Isprva se smatralo kako tvar koju ova plijesan koristi za uništavanje bakterija, antibiotska tvar koja je nazvana benzilpenicilin ili Penicilin G, nije stabilna.
Stoga se mislilo da se neće moći kemijski proizvoditi u velikim količinama. Međutim, Chain i Florey uspjeli su je izolirati i pokrenuti masovnu proizvodnju Penicilina G. Otkriće i uspješna proizvodnja antibiotika penicilina vjerojatno su spasili više ljudskih života od bilo kojeg drugog znanstvenog otkrića uopće, uz izuzetak cjepiva.
Iz godine u godinu postajalo je sve jasnije da je naš organizam opremljen nevjerojatnim “arsenalom” za borbu protiv najrazličitijih mikroorganizama koje mogu upasti u njegov sustav i nanijeti mu štetu, kao i stranih tkiva unesenih u organizam – poput nepodudarne tuđe krvi, bubrega ili kože. Međutim, i dalje nije bilo sasvim jasno kako i zašto imunološki sustav tolerira vlastita tkiva, a ne okreće se i protiv njih. Znalo se da je naš imunosustav određen nasljednom informacijom u genomu.
Tolerancija vlastitog tkiva
No, australski je virolog Sir Frank Macfarlane Burnet shvatio kako dio imunosti mora biti stečen te kako se imunosustav nekako “uči” najprije prepoznati vlastita tkiva. Štoviše, to mora činiti tijekom stadija fetusa u maternici, kako bi po izlasku iz majčine utrobe i pri izlaganju vanjskom svijetu mogao razlikovati svoje stanice od svih tuđih. Njegove je hipoteze potvrdio britanski biolog Peter Medawar svojim eksperimentima.
Medawar je uspješno presađivao tkiva između mišjih fetusa te ih zatim u odrasloj dobi uspješno presađivao natrag. No, to mu ne bi uspijevalo ako ih nije najprije presadio u stadiju fetusa. Zaključio je da se u to doba razvoja, očito, razvija imunološka tolerancija na svoje tkivo, ali i na sva prisutna tuđa tkiva. Ova su opažanja imala velik utjecaj na kasniji razvoj transplantacijske medicine te su nagrađena Nobelovom nagradom 1960. godine.
Dva desetljeća kasnije, 1980. godine, venezuelansko-američki imunolog Baruj Benacerraf, francuski imunolog Jean Dausset i američki genetičar George D. Snell objasnili su u velikoj mjeri pozadinu tog mehanizma stečene imunotolerancije. Pokazali su da je imunološki odgovor pod kontrolom gena. Ti se geni nalaze na sličnom dijelu genoma kod miševa i ljudi. Oni sadrže upute za sintezu proteinskih molekularnih kompleksa na površini stanica. Te molekule bitne su za poticanje reakcije imunosustava, ali samo u kombinaciji sa stranim antigenima.
Taj su skup proteina na površini stanice prozvali “glavnim kompleksom histokompatibilnosti” (od engl. Major Histocompatibility Complex, MHC). On je zadužen za vezivanje antigena tuđih stanica, a zatim i njihovo prikazivanje prikladnom tipu leukocita, zvanih T-stanice, koji neprekidno “patroliraju” organizmom cirkulirajući u krvi. Ovisno o kompatibilnosti, oni potiču ili pak ne potiču imunološku reakciju. U ljudi se MHC proteini nazivaju i kompleksom humanih leukocitnih antigena (HLA).
Točno tri desetljeća kasnije, 1990. godine, Nobelovu nagradu dobit će i američki liječnici Joseph E. Murray i E. Donnall Thomas za daljnja unapređenja dijela medicine koje se bavi presađivanjem. Murray je na primjeru presađivanja bubrega pokazao kako se rizik za odbacivanje presađenih organa može umanjiti ako se cijelo tijelo izloži zračenju ili se pak koristi citotoksični lijek azatioprin. Učinak je isti u oba slučaja jer ubija sve stanice tijela koje se vrlo intenzivno dijele i razmnožavaju. Pri osjetu stranih, transplantiranih antigena u organizmu, najbrže će se umnažati bijela krvna zrnca pa ih zato zračenje ili citostatici najteže pogađaju, umanjujući imunoreakciju odbacivanja transplantata.
To je otvorilo put i presađivanju jetre, gušterače i srca. Thomasova je pak zasluga što je uspio nadvladati obrnutu reakciju – tzv. reakciju “presatka protiv domaćina”. Naime, oboljelima od bolesti poput leukemije, talasemije ili aplastične anemije moglo bi se pomoći presatkom koštane srži, koji bi omogućio organizmu ponovnu normalnu proizvodnju krvnih stanica. Problem je, međutim, što bijela krvna zrnca proizvedena u presađenoj koštanoj srži pritom pokreću imunološku reakciju protiv domaćina, koju je Thomas uspio kontrolirati.
Razumijevanje sile
Prethodni nobelovci iz ovog područja, Alexis Carrel, a kasnije i Peter Medawar, govorili su još do kraja 1940-ih da postoji “biološka sila” koja sprečava presađivanje tkiva s čovjeka na čovjeka. Međutim, u drugoj polovici 20. stoljeća znanstvenici poput Benacerrafa, Dausseta, Snella, Murraya i Thomasa radili su na boljem razumijevanju ove “biološke sile” te su tijekom 1950-ih i 1960-ih otkrili tzv. “transplantacijske antigene”.
Prozvali su ih “humanim leukocitnim antigenima” (HLA). To su molekularni kompleksi koje će na stranim stanicama prepoznati bijela krvna zrnca domaćina te reagirati na njih i pokrenuti imunološki odgovor. Stoga je danas pri transplantaciji potrebno čekati na donatora čiji se HLA antigeni što je moguće više podudaraju s onima primatelja, kako bi reakcija odbacivanja bila što blaža.
